尽管对pSS的病因及发病机制已做了广泛研究，但是至今仍欠清楚。宽泛的讲，pSS发病与多种因素相关，已经积累的证据显示，遗传因素与pSS发病关系密切，而环境因素如病毒感染，性激素变化、组织损伤等都对启动pSS的自身免疫疾病过程具有作用。

对于遗传因素的研究依然有限，北京协和医院报告的150例病例中，有2例为姐妹。也有不少研究报告了pSS与HLA抗原分型的关系。来自不同国家报告的类型都是HLA-DR抗原，意大利为HLA-DR3，希腊为HLA-DR5、HLA-DR53，以色列为HLA-DR11，日本为HLA-DRw53，中国为HLA-DR3。

近来有学者对基因多态性与pSS之间的关系进行了研究。通过病例对照研究已发现干扰素（IFN）基因多态性与pSS发病相关，最重要的是pSS和IRF5（编码干扰素调节因子5，累及Ⅰ型干扰素途径）及STAT4（编码信号传导及转录激活因子4，累及Ⅱ型干扰素途径）基因多态性的关系。关于pSS的第一个全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）的初步结果目前已经公布，对395例欧洲的pSS患者和1975例健康人进行了对比研究，而在重复试验中，又扩大对比了1243例患者与4779例健康者。与pSS最相关的遗传位点是MHC/HLA区域，峰值在HLA-DQB1。与pSS相关的多种基因位于此区域内。该研究确定了与基因多态性相关的6个独立的位点： IRF5、 STAT4、 BLK（编码B淋巴细胞激酶）、 IL12A（编码IL-12亚单位α）、 TNIP1（编码TNFAIP3-相互蛋白1）和 CXCR5（编码CXC趋化因子受体5）。该研究也首次证实了 IL12A基因多态性与pSS之间的关系。

表观遗传学异常在包括pSS在内的多种自身免疫性疾病发病中具有重要作用，尽管目前对pSS表观遗传学的了解尚有限，但是已经观察到唾液腺miRNA的表达类型与该疾病相关。

某些感染性疾病会产生类似于pSS的症状，而被称为干燥综合征样疾病，提示感染可能是pSS的病因之一。唾液腺的病毒感染可启动致干燥综合征的自身免疫过程，而且在pSS患者的唾液腺中已检测到EB病毒DNA，故嗜唾液腺病毒如EB病毒感染已被认为是pSS的启动因素，可导致pSS发生。除EB病毒外，巨细胞病毒（CMV）也认为与pSS有关。有报道在pSS患者的血清中已测得高水平的CMV IgM抗体，甚至在其他自身免疫性疾病中也观察到同样结果，因此作者认为CMV感染不仅与pSS、而且许多自身免疫疾病的发病均相关。反转录病毒可感染免疫系统，引起免疫调节异常，因而也被认为是pSS的病因。HIV-1感染可累及唾液腺和其他器官（包括肾脏的CD8 ⁺T细胞浸润），其临床表现与pSS十分相似，但是此病未被划归pSS，而独立命名为“弥漫性浸润性淋巴细胞增多综合征”，文献报道有3%～8%的HIV感染者具有此综合征。类似表现也见于其他反转录病毒感染性疾病，如人类T细胞白血病反转录病毒-I（human T leukaemia retrovirus-I，HTLV-I）。在HTLV-I感染者中约3%具有干燥综合征表现，而在36例pSS患者中有13例检测到了HTLV-I病毒抗体。尽管在这两个反转录病毒感染疾病中都看到了pSS的类似临床表现，但是它们在pSS中的确切致病作用仍待进一步证实。1997年Rigby等在pSS患者中测得了反转录病毒序列，另有学者用pSS患者的唾液腺与淋巴细胞共同培养发现反转录病毒-A型颗粒存在，不过这些证据仍显不足。在动物实验中，反转录病毒感染与pSS的关系也只有非直接证据。

环境因素对于那些有发病倾向的患者可启动自身免疫过程。在这个过程中，有T和B淋巴细胞的激活和相互作用，有细胞因子的产生和激活以及自身抗体的产生。而自身反应性T和B淋巴细胞在pSS外分泌腺的炎症浸润及自身抗体的产生方面起着决定性的作用。在最近，临床和实验室观察已经提高了上皮细胞在发病中的中枢环节作用，并提出此病的病因学名称应为“自身免疫性上皮病”。该病的外分泌腺表现应分为两组：①间质性肾炎、肺及肝脏受累，这是淋巴细胞侵犯上皮组织的结果；②肾小球肾炎、皮肤血管炎及周围神经病变，这些是免疫复合物介导性疾病，这类疾病合并淋巴瘤的风险增加。

pSS患者可测得多种自身抗体，其中与pSS相关者为抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体。Nardi等研究了335例pSS的自身抗体，测定了ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体、抗核糖核蛋白（RNP）抗体、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗壁细胞抗体（APCA）、抗肝肾微粒体1型（LKM-1）抗体和抗微粒体抗体（AMA）。其中抗Ro/SSA抗体阳性者111例（33%），抗La/SSB抗体阳性者78例（23%），而ANA阳性者278例（83%），ANA阳性者在滴度达＞1 : 80时与抗SSA/SSB抗体相关。

细胞因子是免疫反应的强有力效应器。特异性的效应T细胞亚群如辅助细胞Th1、Th1、Th17和T滤泡辅助细胞（TFH）的分化是受不同的细胞因子影响的。而在病情恶性循环中，效应T细胞亚群反过来也产生一组信号细胞因子，在目标组织中发挥特殊效应，并常常同时促进同一效应亚群细胞的进一步分化和扩充。许多细胞因子水平在pSS患者的靶组织及血循环中升高。

Th1-相关的细胞因子有干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-12（IL-12）、白介素-18（IL-18）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。文献报道，与非pSS患者比较，pSS患者的唾液腺和唾液中的IFN-γ水平显著升高；在pSS患者的受累器官中IL-12水平也升高，其主要来源为巨噬细胞和树突状细胞；在pSS患者的血清、唾液腺和唾液中已测得高水平的IL-18，其水平升高程度与疾病严重度相关；pSS患者较非pSS患者的唾液有更高水平的TNF-α，TNF-α能促进Ro/SSA和La/SSB在角质细胞表面表达，诱发自身免疫。体外研究显示TNF-α单独或与IFN-γ合作能诱导唾液腺细胞的凋亡并损伤其分泌功能。Th1-相关的细胞因子有白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）。文献报道，在部分pSS患者的唾液腺中已检测到水平增高的IL-4；在pSS患者的外分泌腺中也检测到IL-13 mRNA高表达，IL-13可影响肥大细胞而导致靶器官损害。Th17-相关的细胞因子有白介素-17（IL-17）和白介素-22（IL-22），而Th17细胞的存活需要依赖细胞因子白介素-23（IL-23）。文献报道，在pSS患者的唾液腺和血清中IL-17和IL-23水平升高，且免疫组化分析显示在淋巴细胞浸润的部位和导管部位IL-17和IL-23蛋白及其受体呈高表达；pSS患者的血清IL-22水平也显著升高，且升高程度与自身抗体和类风湿因子的程度相关，提示IL-22可能在pSS的发病中起着作用。其他细胞因子还有白介素-21（IL-21）和白介素-10 （IL-10）等。文献报道，pSS患者的血清IL-21浓度显著升高，且与IgG1水平相关，免疫组化显示在pSS病人唾液腺的淋巴浸润灶有高水平的IL-21表达；pSS患者的唾液及血清中IL-10水平也显著升高，前者升高程度与眼干和口干严重度相关，后者升高程度与IgG1水平及免疫细胞浸润程度呈显著正相关。这些结果也提示IL-21及IL-10在pSS发病中具有作用。综上所述，T细胞来源的或T细胞影响的细胞因子，在pSS的发病中可能发挥着重要作用。在这些因子中，IL-4、IL-13、IFN-γ、IL-17、IL-21和IL-10已有较强说服力显示它们在pSS发病中具有重要作用，而其他细胞因子如IL-12、IL-23、IL-18、TNF-α和IL-22也高度提示在pSS发病中具有作用，但还需要进一步进行验证。

各种细胞和炎症因子及抗体是如何造成组织损伤的？Lessard等阐述了发病中B细胞激活、B细胞受体激活及T细胞激活三个主要过程。Fox具体描述了如下几个主要步骤：①病毒或非病毒侵入腺体，导致细胞坏死或凋亡，此后在腺细胞表面表达SSA蛋白；②损伤的腺体产生细胞因子，上调腺体内皮小静脉上的趋化因子和细胞黏附分子，促进淋巴细胞和树突状细胞迁移（或归巢）到受损腺体；③通过HLA-DR阳性抗原递呈细胞递呈SSA抗原，在T辅助细胞的影响下由B细胞产生SSA抗体；④形成包含抗SSA和核糖体蛋白的免疫复合物，通过Toll受体和Fc-γ受体结合到腺体的树突状细胞上；⑤树突状细胞产生Ⅰ型干扰素，进一步促进淋巴细胞归巢，淋巴细胞及金属蛋白酶活化，以及腺细胞凋亡。连接固有免疫系统与获得性免疫系统的恶性循环即会在具有基因倾向性的个体（HLA-DR阳性）中发生，产生对SSA的免疫反应形成免疫复合物，刺激Toll受体产生特征性的Ⅰ型干扰素信号。Nocturne在讲述发病机制的最近进展后，绘制了一个发病机制示意图（图3-3-1），可供参考。