FSGS的发病机制目前还不完全清楚。FSGS的肾小球节段性病变主要是细胞外基质蓄积构成的瘢痕。这种节段性硬化病变的产生，目前认为与遗传因素、循环因子、病毒感染、足细胞损伤、血流动力学改变、细胞外基质合成与降解失衡、细胞因子介导免疫损伤、高脂血症和脂质过氧化，以及细胞凋亡等密切相关。

大量的资料显示FSGS的发病具有明显的种族差异和家族聚集性。如美国的资料显示，黑人肾病患者中FSGS的发病率是白人的2～3倍（50%～60%对20%～25%）。FSGS是南非和非洲裔美国人NS最常见的病理类型。而在我国广东地区仅占成人NS的7%左右。上述资料显示FSGS的发病具有明显的种族差异。

FSGS的发病还与不同种族人群中人类白细胞抗原（HLA）等位基因出现的频率有关，已有报道，北美洲FSGS患者中 HLA-DR4频率显著增高，而有 HLA-DR4表型的成年人发生FSGS几率较高，提示具有该等位基因者较易发生FSGS。西班牙裔儿童FSGS的发生与 HLA-DR8相关，德国裔FSGS患儿则与 HLA-DR3和 DR7相关。而吸食海洛因的FSGS患者 HLA-B53出现频率高。

FSGS还呈现家族聚集性的特点，但FSGS的遗传特性尚不清楚，常染色体显性和隐性遗传都有报道。在一项对18个家族45个成员经肾活检证实为FSGS的病例研究中发现，FSGS的家族遗传聚集性特征为常染色体显性遗传，伴随的HLA等位基因包括 HLA-DR4、 HLA-B12、 HLA-DR8和 HLA-DR5。遗传性FSGS家族进行连锁分析发现，可疑基因定位在 19q13上。

最近对家族性FSGS病例研究发现，肾小球滤过屏障中足细胞蛋白具有突出的重要性。例如， ACTN4基因（编码足细胞上α-辅肌动蛋白4，即αactinin 4，具有交联肌动蛋白微丝功能）变异可能引起家族性常染色体显性遗传FSGS； NPHS1基因（编码足细胞上nephrin蛋白）变异能导致芬兰型先天性NS（呈常染色体隐性遗传疾病）； NPHS2基因（编码足细胞上podocin蛋白）变异能导致家族性常染色体隐性遗传性FSGS（病人在儿童期开始出现蛋白尿，而后很快进展至终末肾脏病，肾移植后很少复发）。家族性FSGS的 NPHS2变异常由该基因发生无意义密码子、错义、移码或终止密码早熟导致。另外， NPHS2基因变异也能发生于散发FSGS病例。最近，还发现 TRPC6基因（编码足细胞的一种钙离子内流通道）变异、 CD2AP基因（编码足细胞上CD2相关蛋白）变异、或 PLCE1基因（编码足细胞上磷脂酶Cε）变异也与家族性FSGS发病相关。但是，大部分的研究资料显示，这些基因型变异与临床表现和免疫抑制治疗的反应性没有明显的关联性。

近期美国学者采用混合连锁不平衡全基因组扫描的方法，发现在美国黑人中 MYH9可能是主要的遗传易感基因。随后采用的小样本全基因组关联分析研究发现，22号染色体包括 APOL1和 MYH9基因的一段60kb区域可能与FSGS的发病密切相关。有趣的是， APOL1变异可以保护非洲人免受引起昏睡病的锥虫（布氏锥虫罗得西亚亚种）感染，但是却可导致美国黑人易患FSGS，进一步提示遗传因素在FSGS的发病中起着重要的作用。

对循环因子的重视和研究很多来自于肾移植的临床观察和治疗。Savin等的研究发现，与正常对照者相比，33名肾移植后再发FSGS患者的肾脏对白蛋白有更高的通透性。经血浆置换治疗后，其中6例患者尿蛋白显著减少，因而推测FSGS患者体内可能存在某些因子导致FSGS的发生。随后Sharma等从FSGS患者血清中提取了一种具有在短时间内显著增强肾小球基底膜（GBM）通透性的肾小球滤过因子，称之为循环因子或渗透因子。体外研究证实，肾移植FSGS复发患者血清相对于未复发者可明显增强GBM的白蛋白的通透性。部分复发的FSGS患者接受血浆置换治疗后，GBM通透性降低，尿蛋白明显减少，因此多数学者认为，循环因子或渗透因子与移植肾FSGS的复发有关。而在非移植的NS患者，仅发现少数患者（如激素抵抗的先天性NS患者）经血浆置换治疗可减少蛋白尿和稳定肾脏功能。因此，对大多数FSGS患者而言，尽管血浆置换治疗后循环因子可减少，但蛋白尿没有改善。为此人们一直在探索循环中是否存在致病因子？迄今对循环因子究竟为何物还不清楚，循环因子在原发性FSGS发病机制中的重要性仍所知甚少。

2011年Reiser等发现血清可溶性尿激酶受体（suPAR）在2/3原发性FSGS患者中升高。在肾移植术前血清中较高浓度的suPAR预示着移植术后复发的可能性比较大。循环中suPAR可激活足细胞β3整合素，造成足细胞足突融合消失、大量蛋白尿。在三种小鼠模型实验中提示suPAR可以造成蛋白尿和肾脏FSGS的发生，提示suPAR-足细胞β3整合素在FSGS发生机制中具有重要作用，降低su-PAR浓度可能防止FSGS的发生。2012年该研究组又发表了验证研究的结果，显示在两组原发性FSGS的临床研究（PodoNet和FSGS CT Study）的患者中，84. 3%成人患者和55. 3%儿童患者的血清suPAR均升高。目前，有关suPAR在FSGS患者血液中的表达及对长期预后的预示作用的验证工作正在进行中，而且中和或清除suPAR可作为FSGS的潜在治疗手段。

艾滋病病毒（HIV）是导致FSGS的常见病毒之一。有研究发现，HIV-1病毒感染是儿童期HIV相关肾病的直接原因，并在很大程度上影响到肾小球及肾小管上皮细胞的生长和分化，单核细胞局部浸润和细胞因子高表达，从而导致肾小球硬化。HIV相关的FSGS在病理改变上与原发性塌陷型FSGS相似，前者内皮细胞中有管网状包涵体形成，而后者没有。

另外，细小病毒B19在FSGS中的可能致病作用近来也倍受关注。在镰状细胞贫血合并FSGS的NS患者肾组织中，细小病毒B19 mRNA表达增高，尤其在塌陷型FSGS患者中表达更高，提示该病毒可能参与FSGS致病。另有报道，与其他病理类型的肾脏疾病比较，原发性塌陷型FSGS患者的肾组织更易找到细小病毒B19。Moudgil等在78%的原发性FSGS患者肾活检组织中检测到细小病毒组B19，这些研究都提示细小病毒B19可能参与原发性塌陷型FSGS的发生和发展。

近年来，足细胞损伤在FSGS发病机制中的作用已为多数学者所重视。在大鼠残肾动物模型中，残余肾毛细血管袢扩大可导致足细胞发生代偿性胞体增大，同时细胞周期蛋白依赖性激酶-1（CDK-1）及其抑制剂p27和p57表达减少。随着病程进展，足细胞胞体增大失代偿并出现退行性变，变得扁平，滤过液进入胞体下空间，足细胞胞浆隆起并进一步与GBM剥离，GBM裸露，并与壁层上皮细胞发生粘连，最终在袢粘连区出现透明样变，形成节段性硬化。足细胞黏附表型的改变，如分泌整合素α3显著减少，也参与了上述病理损伤过程。上述病理变化过程可能是足细胞病变导致肾小球发生节段性硬化的主要途径之一。

在人类FSGS中，足细胞损伤导致FSGS发生的机制目前还不清楚。最近的研究发现在足细胞上表达与裂隙膜相关的分子如CD2激活蛋白、α-辅肌动蛋白4、podocin和nephrin蛋白以及血管紧张素Ⅱ的AT1受体都与FSGS的发病机制有关。研究发现，尽管微小病变肾病和膜性肾病的发病与足细胞的损伤密切相关，但是这些病理类型足细胞的标志蛋白仍然存在，而塌陷型FSGS和HIV相关FSGS患者，足细胞的正常标志蛋白消失。提示在这些疾病中足突细胞表型改变起了重要作用。另外，在FSGS中，有部分患者会出现足细胞增殖，这可能是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27和p57表达下调的结果。足突的消失可能是氧自由基和脂质过氧化酶堆积过度所导致。

最近有研究发现，在动物模型中高表达miR-193a可引起广泛足突融合消失，导致FSGS样病理改变，其机制是miR-193a可下调转录因子WT1表达，进而下调其靶基因 PODXL（编码足细胞上podocalyxin蛋白）及 NPHS1（编码足细胞上nephrin蛋白）表达。podocalyxin与nephrin均为足细胞重要的骨架蛋白，其表达减少势必影响足细胞骨架结构稳定性，导致足突融合消失，引起大量蛋白尿。

导致FSGS发病的因素较多，包括血流动力学改变、细胞外基质合成与降解失衡、细胞因子介导免疫损伤、高脂血症和脂质过氧化，以及细胞凋亡等。

此外，在肾单位数量显著减少的情况下，容易出现FSGS的病理改变，如孤立肾损害、先天性肾单位减少、反流性肾病、局灶肾皮质坏死、单侧肾切除等。其可能的机制是，随着肾单位的丢失，剩余肾单位出现代偿性肥大和高压，这种代偿性改变会导致肾脏上皮细胞和内皮细胞的损伤，并最终导致肾脏的节段性硬化。

尽管FSGS的发病机制目前还不完全清楚，但已有的研究显示，FSGS可能是多因素共同作用的结果。不同的致病因素可能通过不同的途径导致FSGS。各致病因素可单独或联合参与FSGS的发生发展过程。