对RPGN发病机制的研究最早始于动物模型试验。1934年Masugi的抗肾抗体肾炎模型（用异种动物抗肾皮质血清建立的兔、大鼠抗肾抗体肾炎模型）、1962年Steblay的抗GBM肾炎模型（用羊自身抗GBM抗体建立的羊抗GBM肾炎模型）及1967 年Lerner的Goodpasture综合征动物模型（用注入异种抗GBM抗体的方法在松鼠猴体内制作出的肺出血-肾炎综合征模型）都确立抗GBM抗体在本病中的致病作用。随着Couser免疫病理分类法在临床的应用，对本病发病机制的研究从Ⅰ型（抗GBM型）逐渐扩展至Ⅱ型（免疫复合型）和Ⅲ型（寡免疫沉积物型）。研究水平也由早期的整体、器官水平转向细胞水平（单核巨噬细胞、T、B淋巴细胞、肾小球固有细胞等），目前更深入到分子水平（生长因子、细胞因子、黏附分子等），但是对本病的确切发病机制仍尚未完全明白。

RPGN在病因学和病理学上有一个显著的特征，即多病因却拥有一个基本的病理类型。表明本病起始阶段有多种途径致病，最终可能会有一共同的环节导致肾小球内新月体形成。研究表明肾小球毛细血管壁损伤（基底膜断裂）是启动新月体形成的关键环节。基底膜断裂（裂孔）使单核巨噬细胞进入肾小囊囊腔、纤维蛋白于囊腔聚集、刺激囊壁壁层上皮细胞增生，而形成新月体。进入囊腔中的单核巨噬细胞在新月体形成过程中起着主导作用，具有释放多种细胞因子，刺激壁层上皮细胞增生，激活凝血系统和诱导纤维蛋白沉积等多种作用。新月体最初以细胞成分为主（除单核巨噬细胞及壁层上皮细胞外，近年证实脏层上皮细胞，即足细胞，也是细胞新月体的一个组成成分），随之为细胞纤维性新月体，最终变为纤维性新月体。新月体纤维化也与肾小囊囊壁断裂密切相关，囊壁断裂可使肾间质的成纤维细胞进入囊腔，产生Ⅰ型和Ⅲ型胶原（间质胶原），促进新月体纤维化。

肾小球毛细血管壁损伤（GBM断裂）确切机制仍欠明确，主要有如下解释：

抗GBM抗体（IgG）直接攻击GBM的Ⅳ胶原蛋白α3链引发的Ⅱ型（细胞毒型）变态反应和循环或原位免疫复合物沉积在肾小球毛细血管壁或系膜区引发的Ⅲ型（免疫复合物型）变态反应，均可激活补体、吸引中性粒细胞及激活巨噬细胞释放蛋白水解酶，造成GBM损伤和断裂。20世纪60～90年代体液免疫一直是本病发病机制研究的重点，在Ⅰ型和Ⅱ型RPGN也都证实了体液免疫的主导作用。

体液免疫的特征是免疫复合物的存在。1979 年Stilmant和Couser等报道了16例原发性RPGN患者的肾小球并无免疫沉积物，对体液免疫在这些患者中的致病作用提出了质疑。而后，1988年Couser对RPGN进行疾病分型时，直接提出第3种类型，即“肾小球无抗体沉积型”，它的发病机制可能与细胞免疫或小血管炎相关。1999年Cunningham在15例Ⅲ型患者肾活检标本的肾小球中，观察到活化的T细胞、单核巨噬细胞和组织因子的存在，获得了细胞免疫在本型肾炎发病中起重要作用的证据。由T淋巴细胞介导的细胞免疫主要通过细胞毒性T细胞（CD4 ^-CD8 ⁺）的直接杀伤作用和迟发型超敏反应T细胞（CD4 ⁺CD8 ^-）释放各种细胞因子、活化单核巨噬细胞的作用，而导致毛细血管壁损伤。

中性粒细胞可通过补体系统活性成分（C3a、C5a）的化学趋化作用、F _C受体及C3b受体介导的免疫黏附作用及毛细血管内皮细胞损伤释放的细胞因子（如白细胞黏附因子），而趋化到并聚集于毛细血管壁受损处，释放蛋白溶解酶、活性氧和炎性介质损伤毛细血管壁。

新月体内有大量的单核巨噬细胞，其浸润与化学趋化因子、黏附因子及骨桥蛋白相关。巨噬细胞既是免疫效应细胞也是炎症效应细胞。它可通过自身杀伤作用破坏毛细血管壁，也可通过产生大量活性氧、蛋白溶解酶及分泌细胞因子而损伤毛细血管壁；它还能刺激壁层上皮细胞增生及纤维蛋白沉积，从而促进新月体形成。

在本病中T淋巴细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞、肾小球系膜细胞、上皮细胞及内皮细胞均可释放各自的炎性介质，它们在RPGN的发病中起着重要作用。已涉及本病的炎症介质包括：补体成分（C3a、C5a、膜攻击复合体C5b-9等），白介素（IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8），生长因子（转化生长因子TGFβ、血小板源生长因子PDGF、成纤维细胞生长因子FGF等），肿瘤坏死因子（TNFα），干扰素（IFNβ，IFNγ），细胞黏附分子（细胞间黏附分子ICAM、血管细胞黏附分子VCAM）及趋化因子，活性氧（超氧阴离子O ₂ ^-、过氧化氢H ₂O ₂、羟自由基HO ^-、次卤酸如次氯酸HOCl），一氧化氮（NO），花生四烯酸环氧化酶代谢产物（前列腺素PGE ₂、PGF ₂、PGI ₂及血栓素TXA ₂）和酯氧化酶代谢产物（白三烯LTC4、LTD4），血小板活化因子（PAF）等。炎性介质具有网络性、多效性和多源性特点，作用时间短且局限，多通过相应受体发挥致病效应。

综上所述，在RPGN发病机制中，致肾小球毛细血管壁损伤（GBM断裂）的过程，既有免疫机制（包括细胞免疫及体液免疫）也有炎性机制参与。今后继续对各种炎性介质的致病作用进行深入研究，将有助于从分子水平阐明本病发病机制，也能为本病治疗提供新的思路和线索。

近年，RPGN发病机制的研究有很大进展，本文将着重对抗GBM抗体及ANCA致病机制的某些研究进展作一简介。

GBM与肺泡基底膜中的胶原Ⅳ分子，由α3、α4和α5链构成，呈三股螺旋排列，其终端膨大呈球形非胶原区（NC1区），两个胶原Ⅳ分子的终端球形非胶原区头对头地相互交联形成六聚体结构。原来已知抗GBM抗体的靶抗原为胶原Ⅳα3链的NC1区，即α3（Ⅳ）NC1，它有两个抗原决定簇，被称为E _A（氨基酸顺序17-31）及E _B（氨基酸顺序127-141）；而近年发现胶原Ⅳα5链的NC1区，α5（Ⅳ）NC1，也是抗GBM抗体的靶抗原，同样可以引起抗GBM病。

在正常的六聚体结构中，两个头对头交联的α3（Ⅳ）NC1形成双聚体，抗原决定簇隐藏于中不暴露，故不会诱发抗GBM抗体。在某些外界因素作用下（如震波碎石，呼吸道吸入烃、有机溶剂或香烟），此双聚体被解离成单体，隐藏的抗原决定簇暴露，即可诱发自身免疫形成抗GBM抗体。

抗GBM抗体主要为IgG1亚型（91%），其次是IgG4亚型（73%），IgG4亚型并不能从经典或旁路途径激活补体，因此在本病中的致病效应尚欠清。北京大学第一医院所进行的研究已显示，抗GBM抗体亲和力和滴度与疾病病情及预后密切相关。2005年他们报道抗GBM抗体亲和力与肾小球新月体数量相关，抗体亲和力越高，含新月体的肾小球就越多，肾损害越重。2009年他们又报道，循环中抗E _A或（和）E _B抗体滴度与疾病严重度和疾病最终结局相关，抗体滴度高的患者，诊断时的血清肌酐水平及少尿发生率高，最终进入终末肾衰竭或死亡者多。此外，北京大学第一医院还在少数正常人的血清中检测出GBM抗体，但此天然抗体的亲和力和滴度均低，且主要为IgG2亚型及IgG4亚型，这种天然抗体与致病抗体之间的关系值得深入研究。

动物实验模型研究已显示，在缺乏抗GBM抗体的条件下，将致敏的T细胞注射到小鼠或大鼠体内，小鼠或大鼠均会出现无免疫球蛋白沉积的新月体肾炎。α3（Ⅳ）NC1中的多肽序列—pCol（28-40）多肽，或与pCol（28-40）多肽序列类似的细菌多肽片段均能使T细胞致敏。

动物实验还显示，CD4 ⁺T细胞，特别是Th1和Th17细胞，是致新月体肾炎的重要反应细胞；近年，CD8 ⁺T细胞也被证实为另一个重要反应细胞，给WKY大鼠腹腔注射抗CD8单克隆抗体能有效地预防和治疗抗GBM病，减少肾小球内抗GBM抗体沉积及新月体形成。对抗GBM病患者的研究还显示，CD4 ⁺CD25 ⁺调节T细胞能在疾病头3个月内出现，从而抑制CD4 ⁺T细胞及CD8 ⁺T细胞的致病效应。

对抗GBM病遗传背景的研究已显示，本病与主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类分子基因具有很强的正性或负性联系。1997 年Fisher等在西方人群中已发现 HLA-DRB1*15及 HLA-DRB1*04基因与抗GBM病易感性密切相关，近年日本及中国人群的研究也获得了同样结论。而HLA-DRB1 ^*0701及HLA-DRB1 ^*0101却与抗GBM病易感性呈负性相关。

近年对ANCA的产生及其致病机制有了较清楚了解。感染释放的肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白介素1（IL-1）等前炎症细胞因子，能激发中性粒细胞使其胞浆内的髓过氧化物酶（MPO）及蛋白酶3（PR3）转移至胞膜，刺激ANCA产生。ANCA的（Fab） ₂段与细胞膜表面表达的上述靶抗原结合，而Fc段又与其他中性粒细胞表面的Fc受体结合，致使中性粒细胞激活。激活的中性粒细胞能高表达黏附分子，促其黏附于血管内皮细胞，还能释放活性氧及蛋白酶（包括PR3），损伤内皮细胞，导致血管炎发生。

补体系统在本病中的作用，近来才被阐明。现已知中性粒细胞活化过程中释放的某些物质，能促进旁路途径的C3转化酶C3bBb形成，从而激活补体系统，形成膜攻击复合体C5b-9，杀伤血管内皮细胞；而且，补体活化产物C3a和C5a还能趋化更多的中性粒细胞聚集到炎症局部，进一步扩大炎症效应。

对ANCA相关小血管炎候选基因的研究很活跃。对MHCⅡ类分子基因的研究显示 ，HLA-DPBA*0401与肉芽肿多血管炎（原称韦格纳肉芽肿）易感性强相关，而 HLA-DR4及 HLA-DR6与各种ANCA相关小血管炎的易感性均相关。

此外，还发现不少基因与ANCA相关小血管炎易感性相关，这些基因编码的蛋白能参与免疫及炎症反应，如CTLA4（其编码蛋白能抑制T细胞功能）， PTPN22（其编码蛋白具有活化B细胞功能）， IL-2RA（此基因编码高亲和力的白介素-2受体）， AAT Z等位基因（α-抗胰蛋白酶能抑制PR3活性，减轻PR3所致内皮损伤。编码α-抗胰蛋白酶的基因具有高度多态性，其中 AAT Z等位基因编码的α-抗胰蛋白酶活性低，抑制PR3能力弱）。

总之，对RPGN发病机制的研究，尤其在免疫反应及遗传基因方面的研究，进展很快，应该密切关注。