5.3　国内外虫草素的研究现状

在明确虫草素物理化学性质的基础上，对其功能开展了大量研究。早在20世纪70年代就已被发现有抑制肿瘤、抗疟原虫和抑制mRNA翻译的作用。到20世纪90年代，虫草素的研究获得突破性进展，研究人员发现，添加腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂，对其抗肿瘤活性的表达起着重要作用，并且，1997年美国已将虫草素用于一期临床试验，治疗急性前B和前T淋巴细胞白血病。虫草素的抗肿瘤作用引起了全球科学家的关注，对虫草素在抗菌、抗炎、抗HIV-Ⅰ型病毒、选择性抑制梭菌以及免疫调节等药理学方面开展了大量研究，并取得了突破性进展。

试验发现，一旦虫草素被排到培养基中，不能再被细胞重新吸收。因此，虫草素不参与蛹虫草本身细胞壁的构成，同时对蛹虫草生长也无抑制作用。虫草素在体内具有快速脱氧的特性，通过嘌呤核苷代谢途径，在腺苷脱氨酶（ADA）作用下，快速脱氨基而形成无生物活性的代谢产物：三磷酸虫草素。虫草素的体内代谢阻碍了其生物作用的发挥，也对虫草素的实际应用造成了困难。

实验室研究中，主要采用两种方式以稳定虫草素的结构：加上防止脱氨的侧链基团，开发虫草素衍生物，如虫草素的磷酸化聚合物（dA）能抑制24％～50％细胞的生长，抑制98％细胞的发育分化；将虫草素转化为氟化物，在抗病毒试验中被确认对大部分病毒具有选择性抑制作用。

目前虫草素衍生物研究的种类较少，尽管在虫草素上加某些侧链基团可以延缓其代谢，但仍然不能完全阻断其脱氨作用。目前使用最多的ADA抑制剂是脱氧助同型霉素，上述两种药物联用具有一定副作用，但研究发现其副作用都具有剂量依赖性和可逆性。科研初步确定了虫草素和DCF联用时的最大耐受剂量为8 mg，这种毒性副作用的可逆性肯定了虫草素与ADA抑制剂联用的实际价值。

我国于1986年从野生蛹虫草中分离出蛹虫草纯种，1990年确定了蛹虫草无性型为蛹草拟青霉（Paecilomyces militarae），从蛹虫草液体培养基中分离出了虫草素。此后，我国对蛹虫草及虫草素的药理药化及临床应用开展了广泛而深入的研究。

我国已实现了蛹虫草的人工种植，深层次开发利用研究也在进行。发源于我国的中草药，在国际中药市场上并未能获得应有的地位，这主要是因为中药产品技术含量不高、有效成分不明确、有效成分含量偏低，缺少有效成分含量高或纯度高的产品。由于蛹虫草的有效（活性）成分已经明确，因此，为将我国的虫草产品打入国际市场并在国际市场上占领较大份额，就必须努力提高虫草产品中活性成分的含量，特别是虫草素的含量。

目前虫草素的应用价值越来越被重视，而单纯依靠从蛹虫草中提取方法而得到的虫草素价格昂贵，需要研究探索提取虫草素的新途径。虽然格扎（Kaczha）等在1964年就已经从无冠构巢曲霉中分离出虫草素，但因无冠构巢曲霉产虫草素能力的菌株差别，培养条件的影响等并未进行进一步的研究。而无冠构巢曲霉具有较蛹虫草菌生长速度快，产虫草素能力变异幅度可能更大等特点，也许将使它成为提取虫草素的另一个重要生物源。

在目前通过基因工程生产虫草素还不现实的情况下，从种质资源入手应该是一个很好的思路。一方面，通过各种诱变手段对蛹虫草菌株进行诱变，筛选虫草素产量高的菌株，克服菌株退化；另一方面，研究探索虫草素新的微生物来源。虽然有无冠构巢曲霉及一些其他种的虫生真菌，也能产生虫草素，但对于其菌株诱变筛选、培养条件优化等进一步研究还不够。寻找生长速度较快且产虫草素能力强的其他菌株，将可能成为虫草素的另一个重要生物源。

研究对虫草素的菌株来源、生物合成、提取纯化、分子生物学研究现状等方面进行了总结，对有关专利进行了评价和分析，提出从种质资源入手拓宽虫草素来源，优化虫草素的提取纯化方法，深入研究其生物合成途径。

天然虫草资源稀缺，价格昂贵，含量甚微，很难成为主要原料，而人工合成虫草素不成功。因此，通过生物工程的方法，从人工培育的虫草子实体中提取虫草素，是实现虫草素作为治疗药物产业化生产的最可行的途径。目前国内虽然有几家企业能生产虫草子实体，但由于工厂化大规模培育和提取纯化的关键技术尚未突破，其产品的虫草素含量很低，难以为虫草素开发廉价新药并实现产业化提供原料药的保障。