第一节 杂质与限度
药物的质量需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等各方面进行综合评定。
药物中的杂质系指按规定的工艺和规定的原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。
药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素。药物的质量直接与使用者的生命安全和健康相关，药物的纯度与杂质控制的主要目的是为了保障药品的安全、有效和质量稳定可靠。所以，针对药物中的杂质，主要根据它们对生物体的生理作用及毒副作用强度，以及它们对药物质量的影响程度，进行检查和限度控制。在药物的研究与开发过程中，对杂质的研究与控制至关重要。
化学试剂的纯度与临床用药物的纯度具有本质的不同，不能互相混淆。化学试剂，不能作为药品使用。所以，化学试剂的杂质限度是根据杂质可能引起的化学变化及其对使用目的和使用范围的影响程度加以限定。不必考虑其中的杂质对生物体的生理作用及毒副作用。
例如，化学试剂规格的硫酸钡（BaSO4）不一定具有针对“可溶性钡盐”的检查项目；药用规格的硫酸钡如果存在“可（酸）溶性钡盐”，则会导致“钡盐中毒”的医疗事故。因此，药用规格的硫酸钡要进行：“酸溶性钡盐”“重金属”“砷盐”等检查。所以，化学试剂不能代替药品使用。
研究并了解药物中杂质的来源与特性，可以针对性地制定出药物中杂质的检查项目（检查方法和限度），从而实现药物质量的有效控制。
一、杂质的分类
药物中的杂质种类多样，其分类方法也有多种。按来源，杂质可分为：一般杂质和特殊杂质。按化学类别和特性，杂质可分为：无机杂质、有机杂质及有机挥发性杂质（残留溶剂）。按毒性，杂质又可分为：毒性杂质和信号杂质。
1.一般杂质
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如水分、氯化物、硫酸盐等。ChP2015通则 0800规定了常见“一般杂质”的限度检查法，包括：氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、铵盐、重金属、砷盐，以及干燥失重、水分、炽灼残渣、易炭化物和有机溶剂残留量等项目的检查方法。
2.特殊杂质
特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。这类杂质随着药物合成工艺路线和结构的不同而不同，即有关物质（Related Substances/Compounds）。例如阿司匹林（乙酰水杨酸）在生产和贮存过程中会引入水杨酸；硝苯地平中的亚硝基吡啶杂质等。按照来源的不同，还可将特殊杂质分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解杂质以及从反应物及试剂中混入的其他外来杂质等。
3.无机杂质
无机杂质大都属于一般杂质，主要来源于生产过程中涉及的无机物质。如反应试剂、配位体、催化剂、重金属及其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等，它们均是已知的物质。无机杂质含量的高低既反映药物的纯度并可能影响药物的稳定性，又与生产工艺水平或问题密切相关，所以也常常称为信号杂质。研究并检查药物中一般杂质的情况，对评价药品生产工艺的状况有重要意义。
4.有机杂质
有机杂质主要是化学药物合成中未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等，亦即有关物质。有机杂质又分为特定杂质（Specified Impurities）和非特定杂质（Unspecified Impurities）。特定杂质是指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质；特定杂质包括结构已知的杂质和结构未知的杂质。例如阿司匹林中检查的“游离水杨酸”和“有关物质”，均属于特定杂质。非特定杂质是指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与概率并不固定。例如阿司匹林中检查的“易炭化物”属于非特定杂质。
5.毒性杂质
毒性杂质包括：一般杂质中的重金属和砷盐，金属催化剂中的钯，以及有机基因毒性杂质甲磺酸酯和苯磺酸酯类，等等。
二、杂质的引入途径
1.生产过程
原料药在合成或半合成过程中，未完全反应的起始原料、反应的中间体、反应副产物和分降解产物，以及参与反应的试剂、溶剂和催化剂等，如果经过精制仍然未能从目标产品中除去，则它们均为生产过程中引入的杂质。例如山梨醇是以淀粉或蔗糖为原料，先水解为葡萄糖，再经氢化制得的，最终产品中或多或少会含有糖类杂质。
药物在制剂处方工艺加工的过程中，也能产生新的杂质。制剂生产过程中引入的杂质，则主要来源于原料药及辅料中自身含有的杂质、原料药的分降解杂质，以及在制剂生产工艺过程中原料药与辅料相互作用（因原-辅料相容性的因素）而产生的杂质。例如肾上腺素在配制注射液时，常加入抗氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。在亚硫酸根的存在下，肾上腺素会生成无生理活性的肾上腺素磺酸。肾上腺素磺酸和d-异构体的含量，均随贮存期的延长而增高，其生理活性成分肾上腺素的含量则相应降低。所以，应明确规定其贮存条件和有效期限。
在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、催化剂等，可能会残留在产品中而成为杂质。所以，药品标准中，须进行针对性的检查。例如华法林钠制备的最后一步需要在异丙醇中结晶，其药品标准中有“异丙醇”检查项；地塞米松磷酸钠在生产过程中使用大量甲醇和丙酮，其药品标准中有相应的“残留溶剂”检查；扑米酮和卡托普利的合成均涉及锌粉-盐酸反应的还原步骤，易引入锌盐，其药品标准中列入了相应的“锌盐”检查项目。
必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响。例如，肾上腺素为左旋体，其右旋体的升压作用仅为左旋体的1/12；棕榈氯霉素存在多晶型现象，其中B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低；驱虫药甲苯咪唑有A、B、C三种晶型，其中C晶型的驱虫率约为90%，B晶型为40%～60%，A晶型的驱虫率小于20%。控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型，在药物纯度研究中日益受到重视。
另外，在生产过程中，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能使产品中引入砷盐以及铅、铁、铜等重金属杂质。
2.贮藏过程
药物在贮藏过程中，受环境相关因素的影响（在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用），引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，这些变化均使药物中的有关物质增加；并导致药物的外观性状发生改变；更重要的是降低了药物的稳定性和质量；甚至失去疗效或对人体产生毒害。
例如阿司匹林分子结构中有乙酰酯键，遇水分、碱或酸，均易分解；维生素C在贮存期间易被氧化而导致杂质含量增大，外观色泽改变，其颜色随着贮藏时间的延长而逐渐变深变黄。
3.其他情况
药品质量标准中规定必须进行检查的杂质，不包括变更工艺或变更原辅料进行生产而产生的新的杂质；也不包括掺入或污染的外来物质。
药物的生产如果需要变更工艺或原辅料，均有可能引入新的杂质，故均须重新进行药学研究，并对原有药品标准进行相应的修订，并应依法向药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测鉴定。
三、杂质限度的表示方法
药物的纯度是相对的，绝对纯净的药物不可能存在。药物中所存在的杂质，在不影响药物的疗效和不影响药物使用安全的前提下，也没有必要完全除去；且药物中的杂质通常也不可能完全去除。所以，在保证药物的质量可控和使用安全的前提下，综合考虑药物生产的可行性与产品的稳定性，通常均允许药物中含有一定量的杂质。但是，必须对药物中潜在的杂质进行检查和控制。
药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限度。通常用百分之几或百万分之几（parts per million，ppm）来表示。
（3-1）
药物中杂质限度的控制方法一般分两种：一种为限度检查法（limit test），另一种是定量测定法。定量测定法通常采用专属灵敏的色谱方法，针对特定杂质进行对照品对照测定。
限度检查法通常不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限度规定。进行限度检查时，多数采用对照法，此外还可采用灵敏度法和比较法。
1.对照法
对照法系指取一定量的被检杂质标准溶液和一定量供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限度。由于供试品（S）中所含杂质的最大允许量可以通过杂质标准溶液的浓度（c）和体积（V）的乘积表达，所以，杂质限度（L）的计算为：
（3-2）
或 
（3-3）
使用该方法，须注意平行操作原则，即应在完全相同的条件下，进行供试品溶液和标准溶液的操作。如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等，均应相同。只有这样，检查的结果才有可比性。
2.灵敏度法
灵敏度法系指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限度规定。该法不需要杂质对照品溶液对比。
例如，乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查：取本品0.5g，加水适量使成5mL，混匀，用氨试液调至微碱性，加氯化钙试液1mL，置于水浴中加热5min，不得产生浑浊。
3.比较法
比较法系指取供试品一定量依法检查，测定特定待检杂质的参数（如吸光度等）与规定的限度比较，不得更大。
例如，ChP2015肾上腺素中酮体的检查（限度比较）：取本品0.20g，置于100mL容量瓶中，加盐酸溶液（9→2000）溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05。已知酮体的E
为435，故酮体的限度如下：
四、杂质检查项目的命名
由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国药典要求进行规范。化学合成药物中有机杂质检出项目名称选用的原则如下。
（1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称。
例如，磷酸可待因中的“吗啡” ，氯贝丁酯中的“对氯酚” ，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”，以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。
如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可选用化学特征所致明确无误相宜的项目名称，并在质量标准起草说明中写明已明确杂质的结构式。如螺内酯中的“巯基化合物” 、肾上腺素中的“酮体”、秋水仙碱中的“去甲秋水仙碱”等。
（2）检查对象不能明确为某一单一物质，而又仅知为某一类物质时，则其项目名称可采用种类名称。
例如，与药物合成工艺路线相应的“残留溶剂”“重金属”“炽灼残渣”；与药物主成分结构特征直接相关的“有关物质”，β-内酰胺类抗生素药物中的“聚合物”，氨基酸药物中的“其他氨基酸”，甘露醇中的“还原糖”，秋水仙碱中的“去甲秋水仙碱”，等等。
（3）未知杂质，则大都根据检测方法选用项目名称。
例如，“杂质吸光度”“易氧化物” “易炭化物”“不挥发物”“挥发性杂质”，等等。
（4）药品标准中的检查项下，除纯度检查外，还包括有效性、均匀性和安全性等方面。
有效性试验是指针对某些药物的药效需进行的特定的项目检查。如氢氧化铝、复方氢氧化铝片检查制酸力，药用炭检查吸着力，硫酸钡检查疏松度等。
均匀性检查主要是检查制剂中药物与辅料混合是否均匀。如片剂的含量均匀度检查。
安全性试验是指某些药物需进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目的检查。