第一章　基础免疫

第一节　获得性免疫

一、T淋巴细胞的发育

（一）TCR/CD3复合体

T细胞受体（T cell receptor，TCR）可识别外界和自身的抗原，对T细胞发育和特异免疫反应过程起决定作用。TCR与主要组织相容性分子（major histocompatibility molecule，MHC）呈递的肽链结合，启动复杂的细胞内信号级联反应，导致细胞核内转录因子的活化，转录因子驱动基因表达程序来决定这些T淋巴细胞的命运和功能。

TCR是由α和β或γ和δ链组成的异源二聚体蛋白。TCRαβ识别肽链，抗原识别依赖于结合位点的形成。然而TCR表面表达、抗原特异的T细胞信号和活化依赖于TCR与 CD3复合体的相互作用。CD3复合体包括至少5个不同的膜蛋白（CD3γ、δ、ε、ζ、η）相互及与TCR异源二聚体共价结合。TCR/CD3复合体中为γε和δε亚单位，ζ作为同源二聚体（占90%的TCR）或异源二聚体（占 < 10%的TCR）。CD3ζ和η是来自同一基因的剪接变异。最常见的 αβTCR 的最小计量单位是 TCRαβ：CD3γεCD3δεCD3ζζ。所有 CD3 链都拥有至少一个富含酪氨酸的免疫受体酪氨酸活化模体（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）。

（二）T细胞受体基因

αβTCR通过异源二聚体的细胞外的氨基端（N）可变区（variable，V）与肽链-主要组织相容性分子（peptide-MHC，pMHC）结合。可变区连接于细胞外恒定区（constant，C）、跨膜区和短的羧基端（C）的胞内区，后者由TCR位点的恒定区外显子编码，可变区由可变区外显子编码。TCRα和γ链V区外显子包括一个可变区（V）和一个链接区（joining，J）基因片段，TCRβ和δ链V区外显子包括一个可变区、一个多样区（diversity，D）、一个链接区基因片段。在每个发育中的胸腺细胞，可变区和链接区或可变区、多样区和链接区基因片段从浩瀚的TCR位点被随机选择。在体细胞基因重组过程中，重组活化基因1/2（recombinationactivating gene 1/2，RAG1/RAG2）作为主要参与者启动该过程。其他的多变性还源于VDJ的连接过程，在此过程中由于引入模板非依赖的核苷酸造成多样性，核苷酸添加由末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT）介导。

（三）共受体

成熟T细胞在功能上和CD4、CD8表达上具有异质性。能够杀死病毒感染细胞或同种异体细胞的T细胞被称为细胞毒T细胞（cytotoxic T cell，Tc）。辅助T细胞（helper T cell，Th）可帮助其他细胞进行免疫反应，如刺激B细胞抗体产生，促进Tc细胞效应功能和记忆Tc的发生与维持，增加巨噬细胞的吞噬活性。大部分Th细胞表达CD4，Tc主要为CD8⁺。大部分T细胞具有TCR，表达CD8或CD4，分别识别结合于MHCⅠ或Ⅱ分子上的抗原肽。CD8和CD4作为共受体结合于MHCⅠ，Ⅱ分子的非多态区域。CD8表达于MHCⅠ限制性的T细胞。与CD8结合的MHCⅠ是异源二聚体，由MHCⅠα链和共价结合的β₂微球蛋白（β₂-microglobulin，β₂-M）组成。与MHCⅠ相关的肽通常来自内源性的蛋白，在细胞质内被蛋白酶体降解，被肽链处理相关的跨膜转运复合体1/2（transporter associated with antigen processing-1/2，TAP1/2）转运至内质网。在内质网，肽链负载于新合成的MHCⅠ的结合槽。CD4和CD8在胸腺细胞的发生和选择中起重要作用。CD4最初被描述为一种黏附分子，促进T细胞和抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）间的接触。CD4表达于一部分T细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。在巨噬细胞和NK细胞，CD4参与分化、移动和细胞因子的表达。CD4与淋巴细胞特异的蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase，LCK）激酶形成相对稳定的单元。CD4以抗原依赖的方式与pMHCⅡ-TCR相互作用，将LCK传递给复合体来增加T细胞敏感性。

CD4/CD8细胞系形成的既往模型包括两种机制：指令机制和随机选择机制。前者指识别MHCⅠ的胸腺细胞分化为CD8，识别MHCⅡ的胸腺细胞分化为CD4。后者是指下调共受体，共受体逆转模型，后又被称为动态信号模型，具有随机和指令的因素。这个模型假定所有双阳性（double positive，DP）胸腺细胞先下调CD8表达，不考虑MHC限制性，所以所有胸腺细胞最开始均变为CD4⁺细胞。这些细胞上调IL-7受体表达，收到IL-7信号和MHCⅠ结合传来的弱信号的胸腺细胞开始CD8表达，下调CD4表达，有效地逆转CD4⁺表型为CD8⁺表型。

（四）胸腺的结构及功能

小鼠胚胎在10.5～11.5天时，第三咽弓内皮与环绕的基质相互作用形成胸腺的叶间原基，此时主要由不成熟的或前体的胸腺上皮细胞组成，后者产生皮质或髓质胸腺上皮亚类，组成胸腺成熟皮髓质构架。定居于骨髓内的造血干细胞，分化为下游的前体细胞，包括多能前体细胞和系特异的前体细胞如淋巴样多能前体细胞，前者具有短时的重建能力。淋巴样前体细胞进入血流，成为淋巴前体细胞，表达趋化因子受体及黏附分子，进入及散布于胸腺，成为早期胸腺前体细胞，属于双阴性1α（double negative 1α，DN1α）阶段细胞。胸腺上皮细胞产生趋化因子CCL25，在其作用下，第一批早期胸腺前体细胞在胚胎第12天时进入胸腺原基。一旦进入胸腺，早期胸腺前体细胞与胸腺上皮细胞作用，接受存活、增殖和分化信号。相反，早期胸腺前体细胞提供胸腺上皮细胞信号来指导成熟胸腺的结构组织。在T细胞发育过程中，胸腺微环境对早期胸腺前体细胞的发育绝对至关重要。如裸鼠，由于FoxN1基因失功能，无胸腺及成熟的胸腺上皮，也缺乏所有的T细胞。胸腺特定区域有利于不同阶段胸腺细胞发育，胸腺细胞在胸腺内形成复杂的迁移方式。

（五）胸腺内移动

1.DN1阶段

在成熟胸腺内散布的细胞，类似于淋巴样多能前体细胞，离开血流并到达胸腺皮髓质交界区，被认为是双阴性1（DN1）/早期胸腺前体（early thymic progenitor，ETP）细胞。DN1胸腺细胞表型为CD117⁺CD44⁺CD25^-CD24^-/^lo，占所有胸腺细胞的2%～3%，注入宿主动物后，具有直接归巢胸腺的能力，主要位于髓质周围的皮质，持续大约10天。DN1细胞具有分化为αβ，γδT细胞系及一定树突状细胞（dendritic cell，DC）和自然杀伤细胞（natural killer，NK）的潜能。

2.DN2阶段

在皮质胸腺上皮细胞（cortical thymic epithelial cell，cTEC）的支持下，DN1细胞成为DN2细胞，移入皮质中心，在此T细胞系发生（约需2周时间）。DN1上调表达CD25成为DN2细胞。DN2细胞表型为CD117⁺CD44⁺CD25⁺CD24^hi，具有高度增殖能力，但较DN1具有局限的分化潜能。DN2细胞位于内层皮质，停留2天。在此阶段，αβ：γδT细胞系多样性出现，为β选择做准备，开始表达α替代轻链（又称为pre-Tα链）。

3.DN3阶段

在 DN3时相，TCRβ、TCRγ、TCRδ（而不是 α）重组完成。TCRαβ和TCRγδ细胞系从此分开发育。在注定变成成熟αβT细胞的细胞中，TCRβ与恒定的胚系编码的Pre-Tα链配对形成一种Pre-TCR复合体，此阶段被称为β选择检查点。β选择过的DN3细胞，TCRβ进一步重组被关闭，此过程被称为位点删除。DN3细胞表型为CD117^-/^loCD44^-/^loCD25⁺细胞，在皮质外周停留2天，然后移入被膜下再停留1天。αβ、γδT细胞系形成。在DN2到DN3阶段，TCRβ、γ和δ基因出现体细胞重组。

4.αβDN4或者pre-DP细胞

DN4或Pre-双阳性进一步分化为中间的单阳性细胞，再移回皮质中心区成为双阳性细胞。DN4或Pre-DP细胞表型为CD44^-CD25^-。不成熟的单阳性（single positive，SP）阶段细胞可瞬时表达CD8，但成熟TCR仍然不存在。

5.DP阶段

在注定成为成熟的αβT细胞的DP细胞，TCRα重组出现，Pre-Tα表达被清除，最终形成完全的TCRαβ异源二聚体表达于细胞表面，降低增殖能力，进行阳性选择。双阳性胸腺细胞进入内层皮质，与cTEC相遇，后者提供载有自身决定簇肽链的MHC。双阳性细胞的TCR与pMHC中度亲和力结合，会收到存活信号。TCR未识别自身MHC的双阳性细胞则由于忽略而死亡。

6.SP阶段

经过阳性选择的CD4或CD8单阳性细胞移入胸腺外周的髓质，停留5～7天。髓质胸腺上皮细胞（medullary thymic epithelial cell，mTEC）可瞬时表达大量的管家和非胸腺的组织特异的蛋白，可导致该蛋白的耐受。mTEC合成的这些组织限制的自身蛋白被胸腺树突状细胞摄取，将肽链呈递给单阳性胸腺细胞自身MHC来诱导阴性选择，使自身反应的T细胞克隆在进入循环前被清除掉。mTEC参与调节T细胞的分化，调节性T细胞可抑制自身反应性。

二、B淋巴细胞发育

B淋巴细胞起源于多能造血干细胞，首先出现于胚胎的主动脉旁脏壁层，7周时出现于肝，孕中期中间段出现于骨髓。多能造血干细胞经过几个分化步骤的级联，发育为不同的细胞系。基质细胞提供的特异细胞因子、环境刺激和基因表达谱共同决定多能祖细胞的发育方向。早期的B细胞发育需要不同的转录因子。B细胞的最终分化需要特殊的微环境。

（一）骨髓内的发育

淋巴样髓样早期祖细胞（early progenitor of lymphoid-myeloid cell，EPLM）占所有有核骨髓细胞的 0.2%，特征为 B220、CD43、CD135（FLT3-R）、CD127（IL7R）和 CD117（c-Kit）表达。

Pre-B-Ⅰ细胞，也被称为祖B细胞（pro-B），特征为CD117、CD43和CD19表达。RAG1/2介导的D_H-J_H位点重组开始，D_H-J_H连接后续是V_H→DJ_H重组。末端脱氧核苷转移酶催化随机的N核苷酸在这些重组的基因片段间的添加。在此阶段，CD135表达消失。Igα、Igβ、VpreB 和 λ14.1（λ5）共同形成替代轻链（surrogate light chain，SLC），被 pro-B 细胞持续表达。

Pre-B-Ⅱ细胞特征为细胞质μ链表达，CD117表达消失，大部分细胞获得CD25表达，又分为大和小pre-B-Ⅱ细胞。大pre-B-Ⅱ细胞表达pre-B-细胞受体，由重组的μ链和替代轻链组成。重组机制被关闭，这些细胞不表达Rag1和Rag2，替代轻链仍处于胚系状态，不具有转录活性。在大pre-B-Ⅱ细胞阶段，成功行VH链V（D）J重组的细胞被选择。在pre-BCR检查点缺失情况下，自身反应B细胞可逃逸阴性选择。下一步大的循环的pre-B-Ⅱ细胞替代轻链表达消失，在mRNA水平重新活化Rag1和Rag2的表达。当大的循环的pre-B-Ⅱ细胞变静止和变小，重组机制被重新启动，轻链被重组。轻链重组开始于κ座位，如果最开始κ重组是非产物的或自身反应性的，额外的再次的多轮重组开始出现，被称为受体编辑。若在第二条染色体上不能产生一个产物的自身耐受的重组，则紧跟λ座位的重组。

在脾内的不成熟B细胞被称为过渡B细胞（transitional B cell），与成熟B细胞的区别在于表达CD93。根据CD21、CD23、IgM和IgD表达又分为T1、T2、T3。过渡B细胞的特征为B细胞桥连后具有高的更新率和对凋亡的高敏感性。脾内不成熟B细胞到成熟B细胞的转化受B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）和其受体（BAFF-R）的调节。过渡B细胞仍然进行阴性选择，只有一小部分新生成的细胞成功完成转化。BCR与自身抗原相互作用促发的死亡信号可能被BAFF-R的刺激所抵消，BAFF-R主要表达于B细胞，BAFF-R活化促进存活因子表达，如B细胞淋巴瘤2蛋白（B-cell lymphoma 2 protein，BCL-2），同时下调促凋亡因子。成功产生可接受的IgM BCR的未成熟B细胞扩大重链（heavy chain，H链）位点的转录，包括恒定区（constant，C）μ下游的δ外显子，替代允许IgM和IgD的共同产生，这些新成熟的IgM⁺IgD⁺B细胞入血并移入外周。在脾内和其他次级淋巴器官形成B细胞池的大部分。

成熟B细胞分为3个不同的亚群：B-1、B-2和边缘带B细胞，特征为CD93表达消失，可长期存活，抗原或丝裂原刺激后出现增殖反应，成熟为分泌免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）的细胞。B-1细胞主要位于腹膜腔。B-2细胞主要位于血液循环和次级淋巴器官的初级滤泡。边缘带B细胞局限于脾的边缘带，环绕初级滤泡。B-1细胞具有自我更新潜能，主要源于胚胎肝干细胞，不需要BAFF-BAFF-R信号来发育，负责天然抗体的产生，参与T细胞非依赖的抗体反应，BCR池对自身抗原具有低亲和力。边缘带B细胞具有活化表型，Toll样受体（toll-like receptor，TLR）促发后反应更快且更明显，负责产生针对血流来源病原的第一波的低亲和力的IgM抗体，也参与T细胞依赖的抗原反应。大部分成熟B细胞属于B-2细胞亚群。B-2细胞或滤泡B细胞是小的静止细胞，主要负责T细胞依赖的抗体反应，抗原刺激后分化为抗体分泌的浆细胞和记忆B细胞。

（二）脾

在次级淋巴器官，T和B细胞处于不同的区域。白髓是抗原依赖的B细胞活化发生区域，在此处细胞进一步分化。边缘窦是淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞进入的位置，其将白髓和红髓分隔开。滤泡（follicular）树突状细胞是高度特异的细胞，将抗原呈递给B细胞，但不处理抗原，具有补体受体和免疫球蛋白的可结晶片段（crystalline fragment，Fc）受体，允许抗原以免疫复合物的形式在B滤泡区聚集。成熟B细胞是非均一的，滤泡B细胞在获得性免疫反应中起重要作用。边缘带B细胞在最初的天然免疫反应和延迟的获得性免疫反应的衔接中起作用。2岁时边缘带遍布B细胞。无脾患儿不能产生足够的边缘带B细胞。只要抗原能桥连B细胞表面的抗体，B细胞能直接对抗原起反应。这些抗原可不依赖T细胞帮助诱导B细胞反应。不被T细胞识别的抗原包括DNA或多糖。单独被抗原活化的B细胞不参与生发中心的反应。T细胞非依赖的反应可诱导类别转换，依赖于细胞因子微环境。

（三）生发中心

只有在T细胞依赖的B细胞活化后生发中心（germinal center，GC）才产生。在原发免疫反应中，大约需要1周的时间才出现复杂的GC结构。在抗原特异的T、B细胞活化后，小的增殖的B细胞聚集在T细胞区的边界和初级的B细胞滤泡。原始的B细胞在新形成的GC的周围形成帽状带，初级滤泡变为次级滤泡，其中包括滤泡树突状细胞（FDC）的网格和滤泡T细胞。免疫后大约2周，GC成熟为经典结构，包括一个暗区和一个亮区。在完全发育的GC，分化的细胞被称为生发中心母细胞（centroblast），FDC网中的分化细胞被称为生发中心细胞（centrocyte）。在暗区，增殖的B细胞诱导免疫球蛋白可变区的体细胞高频突变，包括单碱基的变化或微缺失。在亮区，B细胞出现类别转换重组，环绕以FDC网格，B细胞能分化为浆细胞或记忆细胞。

（四）体细胞高频突变和类别转换重组

免疫球蛋白体细胞高频突变（somatic hypermutation，SHM）和类别转换重组（class switching recombination，CSR）是产生高亲和力的获得性体液免疫反应的重要机制，允许分泌高亲和力IgG、IgA、IgE抗体的效应浆细胞产生。体细胞高频突变在暗区的B细胞增殖过程中被诱导。单碱基的交换以逐步的方式被引入到重组的V区及3′和5′邻近序列。互补决定区序列，形成抗原结合位点的环，是形成突变的热点。B细胞从表达V_HDJ_H外显子伴 Cμ 转换为表达 V_HDJ_H 外显子伴任何下游的 C_H 基因（如 Cα_1、2，Cγ_{1、2、3、4}，或 Cε），此过程被称为类别转换重组。类别转换重组像体细胞高频突变一样，是B细胞活化的标志。CSR和SHM的分子机制依赖于活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）和尿嘧啶DNA糖基化酶（uracil DNA glycosylase，UNG）。AID在单链DNA上将胞嘧啶核苷脱氨转变为尿嘧啶核苷。UNG移除尿嘧啶核苷，被其他4个核苷酸中的任何一个所代替，促进SHM。CSR和SHM主要出现于生发中心B细胞，参与T细胞依赖的抗体反应，但也出现于滤泡外B细胞，参与T细胞非依赖的抗体反应。脱氨倾向于靶向特异热点，包括RGYW/WRCY，R代表G或A，Y代表C或T，W代表A或T。通过该过程，AID在IgV区产生尿嘧啶：鸟嘌呤错配（uracile：guanine，U：G），通过特异修复途径产生点突变。

（五）浆细胞和记忆B细胞

浆细胞来源于活化后的小B淋巴细胞，完全成熟的浆细胞缺乏表面免疫球蛋白表达。浆细胞为圆形，更常见为卵圆形的细胞，具有强嗜碱性的细胞质，经常含有一个核间的亮区，含有一个位置偏心的核，核染色质物质聚集在一起。短时产生的浆母细胞在分裂过程中分泌抗体。短期存活的滤泡外的浆细胞分泌抗原特异的胚系编码的抗体。浆细胞的特征为共表达CD138和CD38。这些终末分化的B细胞丢失CD19和CD20表达，但保留CD27表达。浆细胞被发现于静止淋巴结的髓质索带，静止脾的边缘带和索带，分散于全身的结缔组织。在肠黏膜的固有层大量存在。大于80%的浆细胞定位于肠道。持续的抗原特异的抗体滴度主要源自于长期存活的浆细胞。脾内原发和继发的免疫反应产生不同的长期存活的浆细胞池。

表面表达IgM和IgD的成熟B细胞的寿命完全依赖于抗原的暴露，成熟的非刺激的B细胞仅存活数天或数周。通过对合适的抗原反应，B细胞被从凋亡中挽救回来，对抗原的反应导致活化及后续的抗体多样化。原发B细胞反应延迟1～2天形成低亲和力的IgM抗体，仅逐渐出现其他类别的高亲和力的抗体。继发反应开始迅速，产生高亲和力IgM或其他类别抗体。CD27是记忆B细胞的标志。IgM⁺IgD^-CD27⁺B细胞是产生IgM的记忆B细胞。IgM^-IgD^-CD27⁺B细胞是类别转换的记忆B细胞。IgM⁺IgD⁺CD27⁺B细胞是边缘带样的（marginal zone-like）记忆B细胞。

三、T和B淋巴细胞抗原受体的信号转导

（一）T和B淋巴细胞上的抗原受体

在TCR，αβ或γδ异源二聚体与不变的CD3εγ或CD3εδ链和一个同源ζ二聚体组装于内质网。CD3和ζ链二聚体除了被细胞表面表达所需，也参与受体的信号转导功能。Pre-TCR包含TCRβ链和一个α替代轻链，被称为pre-Tα，这个复合物与CD3和ζ链有关。膜Ig也与参与信号转导的不变链组装，被称为Igα、Igβ。Igα和Igβ形成异源二聚体。骨髓内pre-B细胞和不成熟的双阴性的胸腺细胞的抗原受体仅含有2条抗原结合链的1条，另一条抗原结合链被替代链所代替。在B细胞，pre-BCR含有Igμ重链与λ5和VpreB蛋白，后两者分别类似于BCR的Ig轻链的1/2。Pre-BCR也包含Igα/Igβ异源二聚体。

TCR的CD3及ζ链、BCR的Igα和Igβ链具有众多的细胞质内结构域，其中的序列模体参与转导功能，被称为免疫受体酪氨酸活化模体（ITAM），所有CD3链、Igα和Igβ具有一个ITAM拷贝，ζ链具有3个ITAM拷贝。B细胞抗原受体的ITAM与蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）的不同家族相互作用。TCR和BCR的刺激导致PTK的活化，后者对淋巴细胞及抗原的反应至关重要。TCR和BCR的ITAM与PTK的2个家族Src和Syk/ZAP-70以先后和协同的方式相互作用。T细胞表达的Src家族激酶包括Lck和Fyn。B细胞表达的Src家族激酶包括Lyn、Fyn和Blk。

（二）抗原受体信号转导的调节

CD4和CD8分子是T细胞上的共受体，是完整的膜蛋白。细胞外结构域分别与抗原呈递细胞上的MHCⅡ的β2结构域或MHCⅠ的α3结构域结合。补体的C3d成分是B细胞上的补体受体2（complement receptor 2，CR2）的配体。CR2也被称为CD21，与CD19、CD81（tapa-1）形成分子复合体。B细胞上的IgG Fc受体ⅡB（IgG Fc receptor ⅡB，FcγRⅡB）和CD22是2个抑制性受体。T细胞的抑制性受体包括细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）。NK细胞表达大量的抑制性受体。

（三）通过CD45和CSK的调节

SrcPTK的功能被酪氨酸磷酸化严格调节，是PTK和磷酸酶（protein-tyrosine phosphatase，PTP）相反作用的动态平衡的结果。PTK激酶结构域催化位点附近的一个酪氨酸的磷酸化与这个激酶的活化状态有关。此外，Src激酶C端调节区域包含酪氨酸残基，其磷酸化负调节激酶活性。在T和B细胞，SrcPTK的负调节位点的磷酸化被具有相反作用的跨膜的PTP CD45和细胞质的PTK Csk所调节。

（四）由抗原受体诱导的酪氨酸磷酸化活化的信号通路

1.适配子蛋白的作用

适配子蛋白缺乏酶活性或转录活性，但可以将其他信号成分组合在一起或将之带到浆膜促进功能。适配子蛋白经常具有模块化（modular）结构域如SH2、SH3、PTB、PDZ或PH结构域，或仅仅为多个酪氨酸或富脯氨酸模体，可作为上述模块化结构域的锚位。

2.磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）为基础的信号通路

抗原受体促发的2个关键的信号反应利用酶作用于浆膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP₂），产生第二信使，活化一系列信号反应。PIP₂被磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositide 3 kinase，PI3K）活化，增加一个磷酸盐到肌醇的头组产生磷脂酰肌醇三磷酸（phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP₃），或被 T 细胞上的磷脂酶 Cγ1（PLC-γ1）或 B 细胞上的 PLC-γ2 水解产生第二信使肌醇三磷酸（inositol 1，4，5-trisphosphate，IP₃）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG）。抗原受体活化的PI3K异构体是ⅠA类PI3K，含有一个110kDa的催化亚单位（大部分为 P110δ异构体）和/或 85kDa（P85α 或 P85β），或 50kDa或者55kDa（P50α，P55α或P55γ）含有SH2结构域的调节亚单位。PIP₃除了促进独一无二的信号事件，对PLC-γ活化至关重要，在B细胞更明显。

PIP₃起2个重要信号的功能。PIP₃作为含有PH结构域的几个信号分子的结合位点，包括Tec家族酪氨酸激酶Itk（T细胞）、Btk（B细胞）和PLC-γ，指导其细胞内定位。此外，PIP₃促进蛋白激酶PDK1和Akt的活化。Akt具有一个PH结构域与PIP₃结合，随着PIP₃浓度升高，Akt被募集至细胞膜。在细胞膜，Akt被第二个激酶PDK1活化。活化的Akt促进存活、糖的摄取和代谢、抑制FOXO亚家族的静息促进转录因子，均有助于抗原诱导的成熟淋巴细胞活化。

IP₃与细胞质的钙浓度升高有关。DAG促进蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活化和活化 Ras活化子（Ras guanyl nucleotide-releasing protein，RasGRP）。IP₃作用于内质网上的IP₃受体导致细胞内贮存的钙释放。钙的持续增加需要一个通过浆膜钙通道内向的跨膜的细胞外钙的流动（贮存促发的钙进入），其中包括ORAI1钙通道。含有ORAI1的“钙释放活化的钙”（Ca²⁺ release activated Ca²⁺，CRAC）通道被跨膜的内质网蛋白STIM1调节。TCR或BCR促发的钙增加对几个下游事件产生影响，包括钙/钙调蛋白依赖的激酶Ⅱ和钙调磷酸酶活化，后者是一种钙/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。

3.导致NF-κB活化的信号通路

淋巴细胞的存活和活化高度依赖于活化的B细胞κ轻链增强子的核因子（nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cell，NF-κB）功能。抗原受体配置后，对BCR和TCR诱导活化重要的三个蛋白含有Caspase募集结构域膜相关鸟苷酸激酶蛋白1（Caspase recruitment domain-containing membrane-associated guanylate kinase protein-1，CARMA1），B 细胞淋巴瘤 10（B cell lymphoma 10，Bcl10）和黏膜相关组织淋巴瘤转位蛋白 1（mucosa-associated-tissue lymphoma-translocation gene 1，MALT1）形成复合体（CBM）。CARMA1是一种大的脚手架蛋白，PKC可磷酸化CARMA1，活化的CARMA1可募集Bcl10，后者募集MALT1、肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）和/或TRAF6。TRAF与IKK复合体相互作用，TRAF也与转化生长因子 β 活化激酶 1（TGF-β-activated kinase 1，TAK1）相互作用，TAK1可直接活化 TRAF。由TAK1结合蛋白（TAK1 binding protein，TAB）促发的这些相互作用将Bcl10和MALT1寡聚化信息转化为IKK活化。

4.T和B细胞的Ras活化

抗原受体刺激后Ras蛋白活化是淋巴细胞发育和活化的关键事件。Ras蛋白是21kDa结合GTP的蛋白，具有GTPase活性。GTP-结合的Ras是具有活性的，GDP-结合的Ras是具有非活性的。GDP-Ras与鸟嘌呤核苷酸交换蛋白（guanine nucleotide exchange protein，GEF）相互作用变为活性的GTP-Ras。GTPase活化蛋白（GTPase-activating protein，GAP）水解 GTP为 GDP和 PO₄，使 GTP-结合的 Ras失活。Ras活化可导致广泛的下游事件：如Erk/MAPK通路活化；PI3K活化；其他小分子量的GTP结合蛋白活化，如Rac和 CDC42。