第3章 输血医学和细胞治疗领域的监管

在美国，输血医学和细胞治疗领域受法规严格监管。多年来，由不同的监管机构分别在州和联邦的层面对其实施监管。食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）及医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS）是在联邦层面实施监管的主要机构。另外，国家卫生行政部门和其他机构可能也有一定程度的监管要求。涉及输血医学和细胞治疗的个人和机构宜熟悉这些监管部门的不同要求。

法规和认证的区分非常重要。法规具有法律效力，而认证标准没有法律约束力。血站、输血服务机构和细胞治疗机构必须遵守监管机构的规定。而认证机构诸如AABB或联合委员会（The Joint Commission, JC）发布的一系列特定标准是对通过认证的要求。有的监管机构会将监管职责授权给经选择的认证机构。例如，根据《临床实验室改进修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA）规定，CMS负责对医学检验实施监管，而CMS认可某些认证机构的检查结果，这意味着这些认证机构已获得CMS认可，其标准和检查流程达到或高于CMS要求。表3-1汇总了负责血站、输血和细胞治疗机构的监管和认证的相关机构和组织，有关他们的监管和/或认证范围请见其各自网站。

第一节 食品药品监督管理局对血液机构的监管

美国国会颁布一部联邦法律时，将其编纂入《美国法典》（United States Code，USC）相应的主题（卷）之中[1]。联邦行政机构为执行法律规定而制定的法规按照与USC对应的主题编纂《联邦法规》（Code of Federal Regulations，CFR）。FDA属联邦行政机构，负责执行与药品和生物制品，包括血液和血液成分及其相关医疗器械和生产设施相关的联邦法律规定。

《公众健康服务法》第351节（42 USC 262）和《食品药品化妆品法》第21篇的第301~399d部是关于血液和血液成分监管的两部法律规定。《公众健康服务法》规定，血液和血液成分属于生物制品。该部法律规定于1944年首次确立，是作为《生物制品监管法》（Biologics Control Act）的补充。该部法律除了要求生物制品生产机构必须确保生物制品的安全、纯度和疗效以外，还要求生产机构在产品进入美国各州贸易之前必须获得生物制品生产许可证[2]。另外，根据《公众健康服务法》第361节（42 USC 264）的授权，卫生和公众服务部（Department of Health and Human Services, DHHS）拥有预防传染病传播的广泛权力。

根据《食品药品化妆品法》授权，FDA负责药品和医疗器械的监管。这部法律规定于1938年首次确立，1976年对其进行了修订。按照该部法律规定，血液制品属于药品，其用途是治愈、缓解、治疗或预防人类疾病。药品和某些医疗器械的生产机构应当在产品能够上市前向FDA证实其安全性和有效性。《食品药品化妆品法》规定，血液制品生产机构应当向FDA注册，获得生物制品生产许可证，遵从美国现行药品生产质量管理规范的要求，禁止混杂和标识错误，授权对生产机构进行检查以及对违法行为的民事和刑事处罚。该部法律还对尚处在研究阶段、未经批准的药品和医疗器械在公共卫生突发事件中的应用作了规定[3]。

生物制品评估研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）是FDA的内设机构，负责血液制品和大多数其他生物治疗产品的监管[4]。CBER应用多重相互交叉重叠的保障措施确保接受血液成分或细胞治疗的患者得到保护。FDA血液安全体系包括献血者筛查、献血者检测、建立屏蔽献血者名单、隔离和缺陷调查。医疗器械和辐射健康中心（Center for Devices and Radiological Health, CDRH）负责大多数医疗器械的监管，但是用于血液和细胞制品生产的医疗器械主要由CBER负责监管。FDA法规事务办公室（Office of Regulatory Affairs, ORA）负责包括对血液和医疗器械生产机构的现场检查和调查的所有具体操作[5]。

按照《公众健康服务法》和《食品药品化妆品法》的授权，FDA发布了适用于血液和血液成分及相关器械的法规。CFR第21篇第210~211部和第600~680部是血液制品管理法规[6]。这些法规旨在确保献血者的安全以及血液和血液成分的安全、纯度和疗效。还有，血液机构必须向FDA报告与献血或输血有关的死亡病例。表3-2汇总了适用于血液机构的相关法规。2015年5月22日，FDA对以前的要求作了修订，发布了《用于输注或进一步加工的血液及血液成分的要求》，将其编纂成为CFR第21篇的第600部分[7]。新的法规要求包括献血者健康要求和献血者适宜性以及有助于保护献血者健康的规定。

血液和血液成分生产机构可向FDA递交关于使用法规规定以外的替代程序的书面申请[21 CFR640.120（a）]。FDA网站定期公布已获批准的替代程序，但其批准情形可能不适用于其他机构[8]。

除了发布具有法律效力的法规以外，FDA还以指引文件的形式提出推荐意见。FDA的指引文件一般是表达FDA目前对某一问题的意见。指引文件澄清或解释生产机构如何做才能符合法规要求，或确定血液制品生产质量管理标准。除了指引文件引用的具体法规要求外，FDA指引文件一般没有法律强制效力。如果符合适用法规要求，也可采用FDA指引文件的推荐方法以外的其他替代方法[9]。

FDA设立的数个论坛属于其法规和指引制定过程的一个组成部分，用来收集公众和受监管机构的意见。FDA同时公布法规或指引草案和征求意见书面邀请函，并将其归档在公开征求意见目录。法规在《联邦公报》发布时，其前言部分即对公众提出的关键问题和评论进行回应。FDA也接受法规制修订的申请。FDA征求多个专家咨询委员会，包括FDA的血液制品咨询委员会（Blood Products Advisory Committee, BPAC）和细胞、组织和基因治疗咨询委员会（Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee, CTGTAC）以及卫生和公众服务部（Department of Health and Human Services, DHHS）的血液安全可及咨询委员会（Advisory Committee on Blood and Tissue Safety and Availability, ACBTSA）对法规草案的意见。FDA针对具体主题召开的公开会议是收集公众意见的另一途径。

一、血液机构和医疗器械生产机构的注册

FDA的法规要求，血液机构（21 CFR 607）和医疗器械生产机构（21 CFR 807）应当将生产机构和产品向FDA注册。如果不属于21 CFR 607.65条款规定的免于注册情形，所有血液制品生产机构均必须向FDA注册。注册人必须提供其生产、制备或加工用于商业分销的每种血液成分清单。生产机构必须在开始运营5日内向FDA申请产品注册和列出清单，以后每年应当重新注册。血液机构指血液和血浆采集中心、血站、输血服务机构、其他血液制品生产机构以及从事献血者及其血液和血液成分检测的独立实验室[10]。

常规开展血液（包括自体血液）采集或血液辐照、洗涤、在实验室去除白细胞、冰冻、去甘油和复壮等工作的血液机构都必须向FDA注册。作为血液储存地点，将血液制品配送给其他医院的输血服务机构应当注册为血液配送中心。血站或输血服务机构以外的机构（如核医学部门）开展血液辐照的，应当注册。

没有开展血液和血液成分采集或加工的输血服务部门豁免21 CFR 607条款规定的注册要求，但前提是其必须是已通过CLIA（1988；42USC 263a和42 CFR 493）或CMS认证的机构的组成部分[11]。输血服务部门可从事基本的血液生产活动包括相容性检测，从全血中制备红细胞，将未使用的血浆转化为回收血浆，在输注前汇集血液成分，使用床边滤器滤除血液成分中的白细胞，或仅在紧急状况下采集血液。根据1980年FDA与CMS之间的合作备忘录，由CMS负责对这类输血服务部门进行例行检查[12]。但是，FDA仍拥有输血服务机构的管辖权，必要时可自行组织检查。

二、血液和血液成分生产机构的执业许可证

血液制品在国内各地分销的全血和血液成分生产机构必须注册并获得生产许可证。为了获得生产许可证，血液机构应当向FDA递交生物制品许可申请表（biologics license application, BLA）。FDA对BLA的审查通常包括对支持性文件，例如标准操作规程、标签、质量控制资料和许可前检查结果的审查。获得生产许可证后，生产机构应当在获准在国内分销的产品标签上标明许可证编码。此外，已经取得生产许可的机构，如果需要变更已获批准的生产过程，必须向FDA报告[13]。根据变更对产品安全、纯度和疗效的不利影响程度确定变更报告的类别。

FDA于2014年12月发布了变更申请的专项指引——《已获批申请的变更：用于输注或进一步加工的人类全血和血液成分》，帮助血液机构确定合适的报告机制[14]。该指引按照21 CFR 601.12条款的规定，将已获批申请的变更报告分为3类。

1.重大变更

对产品的安全或疗效有重大的潜在不良影响的变更。实施重大变更前应当向FDA递交申请变更事先批准补充材料（prior approval supplement, PAS），获得FDA批准后，产品才能进入各州贸易[21 CFR601.12（b）]。

2.中度变更

对产品的安全或疗效有中等程度的潜在不良影响的变更。生产机构应当在采用中等变更程序生产的产品进入各州贸易市场之前至少30日，向FDA递交30日内变更生效的补充材料（changes being effected in 30 days supplement, CBE30）。在某些情况下，FDA可能会在收到CBE30后即刻批准变更产品上市[21 CFR 601.12（c）（5）]。

3.微小变更

对产品的安全或疗效仅有轻微的潜在不良影响的变更。微小变更不需要FDA的事先批准，但生产机构必须在年度报告中作出说明[21 CFR 601.12（d）]。

三、血液相关的医疗器械

CBER承担对输血、血液制品和造血干细胞（hematopoietic progenitor cells, HPC）采集和加工的相关医疗器械的主要监管责任。血液相关医疗器械包括血液成分单采机、用于相容性检测的医疗器械和试剂、血液机构计算机软件，血液和人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品的病原体感染筛查试验。

按照医疗器械对患者和使用者的风险程度或者保证医疗器械安全和有效使用所必需控制水平，将医疗器械分为3类[15]。

1.Ⅰ类医疗器械对患者或使用者的风险程度低，实行常规管理可以保证其安全、有效。常规管理适用所有类别医疗器械。用于血红蛋白筛查的硫酸铜溶液、血型检测观察盒和热合机均属于Ⅰ类器械。

2.Ⅱ类医疗器械对患者或使用者具有中度风险，实行常规管理不足以保证其安全、有效，需要严格控制管理。大多数血液相关医疗器械属于Ⅱ类医疗器械，应当经过FDA 510（k）实质等同认证。

3.Ⅲ类医疗器械对患者或使用者的风险程度最高，实行常规控制不足以保证其安全、有效，而且没有足够的信息可作为制订特别控制管理措施的依据。用于鉴定红细胞抗原表型的相关试验试剂属于Ⅲ类医疗器械。

按照《公众健康服务法》的规定，FDA负责审批的血液相关医疗器械部分包括采用血清学方法做免疫血液学检测的试剂和大多数献血者传染病筛查检测试剂（例如人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的检测试剂）。因此，这类医疗器械报批时需要向FDA递交BLA或相关补充材料。

FDA规定，医疗器械生产机构应当注册并列出其生产的产品（21 CFR 807）。FDA给每类医疗器械分配1个编码。因此，检索CDRH网页的注册企业和医疗器械数据库，可找到每个编码项下经过批准的企业和医疗器械目录[16]。

法规规定，医疗器械的生产和进口机构应当向FDA报告与医疗器械有关的死亡和严重伤害事件（21 CFR 803）[17]。医疗器械使用机构发现医疗器械曾经是或者可能已经是引起患者死亡或受到严重伤害的因素时，应当向FDA报告。严重伤害的定义是危及生命、造成永久性损害或损伤，或需要医疗或手术。医疗器械使用机构在严重伤害事件发生后10个工作日内填报FDA不良反应报表（medwatch 3 500A表），并将其送交医疗器械生产机构。发生死亡事件的同时应当向FDA报告。当年有提交3 500A报表的，应当在次年1月1日前向FDA递交年度总结表（3 419表）[18]。医疗器械使用机构可自愿向FDA报告医疗器械相关的其他不良事件（3 500表）。医疗器械使用机构应当对所有可能的不良事件（无论是否需要报告）展开调查，调查记录应当保存至少2年。

四、食品药品监督管理局检查

FDA对受监管机构进行检查以确定其是否符合法规规定[19]。FDA的检查可分为以下3种类型：

•许可或审批前检查：在生产机构为了获得生物制品生产许可证、新的医疗器械或产品上市许可，向FDA递交申请材料之后开展的检查。

•常规检查。

•有因检查：针对引起FDA注意的特殊问题如投诉或死亡事件的调查。

FDA的ORA和CBER负责监管与输血服务和血站业务相关的检查活动。对血液机构进行检查的目的是为了确保生产机构符合旨在保护献血者和保证产品安全和有效的适用法规规定的标准要求。具体法规要求有CFR第21编的第600、601、606、607、610、630和640部对血液成分的规定，以及第211部对生产过程控制、设备管理和质量控制的要求（表3-2）。已取得许可证的生产机构还必须符合已批准的BLA中所包含的其他附加条件[20]。

一般由CBER和ORA组织检查小组对申请BLA的血液机构时进行检查。取得许可后，还应当接受ORA的常规检查，一般每2年1次。如果血液机构具有涉及法规符合性的不良记录，FDA可能缩短检查周期。

ORA发布供FDA调查人员使用的政策和指导文件。FDA编制了《符合性计划指导手册》（Compliance Program Guidance Manual，CPGM），供持证和未持证血站的检查人员使用。FDA药品生产质量规范的总体规定以及血液成分特殊要求是对血液机构进行检查的依据。FDA规定的血液安全5个层面是所有检查的重点。检查员审查这5个层面的运行系统：质量保证、献血者健康要求的符合性、产品检测、隔离和库存管理以及生产和加工。检查员对每个系统进行审查，包括标准操作规程、人员和培训、设施、设备校准与维护和记录。对各系统和流程的具体检查要求分别见CPGM相应章节[20]。

FDA将检查分为2个级别。Ⅰ级检查是对所有系统展开全面检查。顺利通过2次Ⅰ级检查后可将其运行的4或5个系统简化为3个系统的Ⅱ级检查（针对不需要开展全面检查的问题或死亡事件的重点检查）。许可和审批前的检查或因为投诉或死亡启动的有因检查不必拘泥于这些检查形式，因为其是针对特定问题的检查。

FDA检查员如果观察到被检查机构存在可能导致药品或医疗器械混杂或危害健康的明显不规范、违规或其他行为，应做好书面记录（483表）并向血液机构反馈。FDA 483表仅用于报告生产机构存在不规范行为，但不是违规行为的最终判定。检查员应当获得并记录被检查机构管理者对采取纠正措施的打算。检查员在机构检查报告中记录观察和讨论情况。FDA评审并综合考虑483表和机构检查报告中的所有信息以及生产机构的响应情况，然后决定是否需要采取进一步措施以保护公众健康。

针对被检查机构的违规行为，FDA可采取3类强制执法措施[21]，包括警告、行政措施和法律措施。采取警告措施时，FDA发布警告或无标题信函，通知可能影响献血者安全或导致不安全生物制品出售的违规生产机构。警告信向生产机构提供了自动服从的机会。行政措施包括产品召回、撤销产品批准、违规传讯，对于持证机构包括暂扣或吊销许可证。法律措施包括查封产品、法院强制令、民事赔偿和提起刑事起诉。

五、生物制品的偏差报告

血液机构在分销后发现血液制品存在违反规定、标准或技术规范的情形时，应当向FDA报告生物制品偏差（biological product deviation, BPD）[21 CFR 606.171，21 CFR 1271.350（b）]。BPD事件是指已分销的血液制品的安全、纯度或疗效可能受到影响的事件，可能涉及与产品生产相关的任何步骤，包括采集、检测、加工、包装、标识、保存和分发。持证和未持证的生产机构、注册的血液机构和免于注册的输血服务机构均应当将已分发的血液制品的BPD事件向FDA报告。血液生产机构应当尽快报告BPD事件，报告时限为不超过应当报告事件发现后的45个日历日[22]。CBER发布BPD报告的年度总结[23]。血液机构的大部分报告属于献血后发生的事件，在血液采集后才收到献血者提供的信息，而如果是在献血前收到这类信息就会导致屏蔽献血。血液机构宜建立BPD调查程序，确定是否宜将产品召回或撤回。

六、召回和撤回的管理

FDA要求，药品问题监测和调查应当延续至产品放行后。

召回的定义是生产机构将违反法律规定的已上市销售产品撤回或检修（21 CFR 7.3和7.40）。生产机构可自行启动召回，或由FDA按照法规规定要求或责令召回。FDA按照严重程度将召回分为3类，即Ⅰ~Ⅲ类[24]。大多数需要召回的血液制品不可能导致不良健康后果，属于为Ⅲ级召回。Ⅱ级召回是针对可能导致暂时不良影响或可能存在远期严重问题的产品。Ⅰ级召回是针对可能导致严重或致命不良影响的产品。FDA会公布所有召回事件[25，26]。

市场撤回是指产品存在轻度违规，不适用FDA法定措施，由生产机构主动将问题产品收回或纠正违规行为[24]。血液采集机构遇到的问题（例如献血者献血后信息回告）常需要将血液撤回。撤回信息不予公布。

在关于传染病的血液指引中，FDA提出了关于是否将问题血液输注告知受血者临床医生的推荐意见。对于近期可能暴露于传染病的献血者或受血者，宜根据病原体和检测试剂的血清阳转窗口期安排前瞻性检测或对检测结果作回顾性分析，例如对献血者暴露后再次检测的结果进行回顾性分析[27]。

有关献血后才发现献血者所献血液携带HIV或HCV时的事后调查工作详见第7章。

第二节 医学实验室监管的法律和法规

根据CLIA[42 USC 263（a）和42 CFR 493]和《公众健康服务法》第353条的规定，CMS负责美国所有医学实验室的监管[28，29]。法律和法规规定，实验室应当通过CLIA认证要求和程序，这是对实验室的一般要求和作为医疗保险和医疗救助支付的先决条件。CLIA认证要求设置了机构、设备和人员的最低标准，还要求实验室参加检测能力比对计划（proficiency testing, PT）。

实验室应当具有与所开展试验复杂性相适应的设施与设备、经过培训和富有经验的监管与技术人员、质量管理体系（见第1章）以及连续通过经CMS批准的PT[30]，方可通过认证。所有实验室应当向CMS注册，接受CMS或其指定机构的检查，且每2年应当通过再次认证。

FDA根据试验的复杂性将CMS监管的所有试验分为免审、中度和高度复杂3类。免审试验简单，容易操作，技术培训要求很低。快检试验、尿液分析试纸条、血红蛋白硫酸铜比重测定法、血细胞比容微量测定法以及检测血红蛋白的一些简单设备属此类。仅开展免审试验的实验室应当向CMS注册，获得免审证书。疾病预防与控制中心为CMS提供有关实验室法规方面的技术和咨询支持，发布有关免审试验操作规范的推荐意见[31]。

根据对开展试验所需培训、准备、解释和判断以及其他因素的评分结果，将非免审试验分为中度和高度复杂两类（42 CFR 493.17）[28]。FDA网站的医疗器械网页提供了关于具体试验的复杂程度的CLIA数据库，可供检索[32]。一般认为，采用人工操作试剂的血液相容性检测和传染病检测属于高度复杂的试验。

血站和输血服务机构有3种途径取得开展检测项目CLIA证书：①合格证书。通过州卫生行政部门按照CMS要求开展的检查。②认可证书。通过经CMS批准的认可机构的认可。③CMS免审状态。通过经CMS认可的纽约和华盛顿州的非免审实验室的执业许可计划[33]。

CLIA规定了实验室的一般要求、质量体系（包括质量保证与质量控制体系）和管理与技术人员资质。开展高度复杂试验的，其人员资质要求更严格。法规要求免疫血液学实验室针对下列事项制定标准：血液供应协议、相容性检测、血液保存与报警、标本保存、受血者身份的主动辨识、输血反应调查和文件记录（42 CFR 493.1103和493.1271）[28]。病毒和梅毒血清学试验属于免疫学试验。CMS公布了关于开展实验室检查的指南[34]。

CMS批准了符合CMS法规要求的6家实验室认可机构：AABB、美国整骨医学会（American Osteopathic Association, AOS）、美国组织相容性与免疫遗传学会（American Society for Histocompatibility and Immunogenetics, ASHI）、美国病理学会（the College of American Pathologists, CAP）、COLA[旧称诊所实验室认可委员会（the Commission on Office Laboratory Accreditation）]和JC[35]。JC与ASHI、CAP和COLA签订了合作协议，认可对方批准的实验室认可[36]。CMS为了确认这些认可机构，可能自行开展跟踪审查。

CMS法规要求，开展非免审试验的实验室申请认可时应当通过PT。CMS法规具体规定了实验室各专业检验中应当通过PT的试验和程序（受监管的分析物），实验室如果有开展这些检测项目，就应当通过经批准的PT。CMS网站上有经过批准的PT组织者列表可供查询[37]，有关PT的其他内容请详见第1章。CMS有权取消不符合其规定的实验室的检测资格并予以处罚。

第三节 当地法律、医院管理法规和认证

许多州都有适用血站和输血服务机构的法规要求，因此机构宜熟悉所有相关的州和当地的法律和法规，包括对医疗和实验室人员执业许可要求。在某些情况下，机构向其他州提供产品和服务时还应当遵守消费者所在地的法规。

只有通过当地州政府的行政审查或JC、AOS和DNV医疗认证计划的医院，CMS方能批准其获得医疗保险支付资格。认证检查包括CMS在医院基本功能[12 CFR 482.23（c）]中对输血和输血反应评价要求[38]。JC制定了下列事项的标准：防止实验室标本和受血者身份识别错误（国家患者安全目标，NPSG.01.01.01，.01.03.01条款），采用《通用方案》中的操作前验证过程（“暂停”）核查血液制品（UP.01.01.01）以及输血合理性评估（MS.05.01.01）[39]。JC强调了医院认证要求中有关绩效改进（performance improvement, PI）部分的血液成分使用情况评估。JC在该部分标准中指出，医院应采集所有报告和确诊的输血反应数据，并进行定期测量。JC的监哨事件报告计划包括溶血性输血反应[40]。

AABB和CAP都制定了输血服务相关标准。AABB发布的《血站和输血服务机构标准》（Standards for Blood Banks and Transfusion Services）每2年更新1次[41]。CAP定期更新输血医学检查表[42]。通过AABB和CAP认证的机构需要每2年接受1次现场调查，方可获得再认证。对于需要2种类型认证的机构，AABB和CAP可相互协调，联合开展检查。

第四节 人体细胞、组织和相关产品的法规监管

人体细胞、组织和基于细胞、组织的产品（human cells, tissues, and cellular and tissue-based products, HCT/Ps）是指用于植入、移植、注射或转移至受者体内，含有或由人细胞或组织组成的产品[43]。HCT/Ps可来自尸体或活体捐献者（表3-3）。FDA建立了HCT/Ps的全面监管框架，按照风险程度对其实施分类管理。这些法规分为3个部分公布（被称为《组织法》），收录在21CFR1271，于2005年5月25日起施行，适用所有HCT/Ps，包括施行日及以后采集的HPCs[44，45]。

根据FDA的监管框架，一些HCT/Ps仅受《公众健康服务法》（42 USC 264）第361条规定的监管（以下简称为“361 HCT/Ps”），该法律授权FDA制定和实施必要的法规，防止传染病的传入、传播或扩散[46]。仅受《公众健康服务法》第361条和CFR第21篇第1271部监管的HCT/Ps应当符合21 CFR 1271.10（a）规定所有标准：

•最低限度地处理HCT/Ps（与加工程度有关）。

•HCT/Ps仅限于相同功能使用（产品在供者和受者体内发挥基本相同的功能）。

•HCT/Ps不与其他受监管制品合用（存在例外）。

•HCT/Ps不具有全身作用，并且其主要功能不依赖于活细胞的代谢活性。供自体使用，供一级或二级亲属的异体使用，或者用于生殖用途的HCT/Ps除外。

“361 HCT/Ps”生产机构必须符合21 CFR 1271的要求，其中包括：①机构注册与产品清单；②捐赠者健康状况符合要求，包括传染病检测；③生产过程符合现行组织生产质量管理规范要求，不需受上市前审查和批准要求的管制。FDA相关要求的指引文件详见其网站[45]。

如果HCT/Ps不符合21 CFR 1271.10（a）规定的一项或多项标准，将按照《食品药品化妆品法》和/或《公众健康服务法》第351节以及包括21 CFR 1271在内的其他适用法规的规定，将其作为药物、设备和/或生物制品进行监管（简称为“351 HCT/Ps”）。需要进行上市前审查方能获得FDA许可证。在研发阶段，在开始涉及人体实验之前，应当向FDA递交研究型新药或研究型医疗器械免审申请材料。这类HCT/Ps生产机构应当符合21 CFR 1271的规定以及适用于药品、器械或生物制品的所有规定（表3-4）。

自体使用或用于一级或二级血缘亲属的外周血干细胞（PBSC）或脐带血，如果符合21 CFR 1271.10（a）的所有其他要求，则按照“361 HCT/Ps”适用法规进行监管。非亲缘捐赠者来源的PBSC按照“351 HCT/Ps”适用法规进行监管。但是，有关PBSC的一些临床适应证的法规目前处于推迟实施阶段。慎重起见，建议直接联系监管机构，向其核实产品特定用途的适用监管规定。自2011年10月20日以后，使用最低限度处理的非亲缘关系的脐带血对造血系统疾病患者进行造血或免疫系统重建的，应当获得FDA许可或按IND流程使用。最低限度处理的骨髓，不与其他受监管的制品（有些例外）合用，且作为同功能使用的，不属于HCT/Ps。

DHHS的内设机构——卫生资源服务管理局（Health Resources and Services Administration, HRSA）负责对C. W. Bill Young细胞移植计划和全国脐带血库（骨髓和脐带血捐献和移植程序）进行监管，国家骨髓捐献计划（the National Marrow Donor Program, NMDP）负责具体协调。

AABB和参与细胞治疗的多个组织共同编写了《细胞治疗产品使用说明》，供最低限度处理、不需许可的细胞治疗产品的用户使用[47]。AABB和细胞治疗认证基金会（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy, FACT）制定了涵盖细胞治疗产品收集、处理和输注的自愿采用标准[48，49]。AABB和FACT标准的评审周期分别是2年和3年（表3-5）。CAP输血医学核查表涵盖对细胞治疗的要求[42]。世界骨髓捐赠者协会（World Marrow Donor Association, WMDA）鼓励国际合作，促进供临床移植的高质量造血干细胞在世界范围内互换，保护捐献者的权益和安全。WMDA还对符合其全球标准的捐献者登记机构进行资格认证，其标准涵盖非亲缘关系来源的造血干细胞登记操作的各个方面。NMDP标准阐述了NMDP合作项目的工作指南和要求，包括网络参与标准，对移植中心、招募中心和采集中心提出了具体要求。NMDP标准旨在确保捐献者和患者获得符合管理标准、高质量的医疗照护（表3-5）。

上述所有认证机构均加入全球血液和骨髓移植网络（Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation, WBMT）旗下的细胞治疗认证协调联盟（Alliance for Harmonisation of Cellular Therapy Accreditation, AHCTA）。AHCTA致力于全过程（捐献者健康状况评估、造血干细胞移植和相关细胞治疗临床结果）相关标准的协调。AHCTA的文件有助于不同的加盟机构制定的标准之间的相互协调。此外，AHCTA编制并在其网站发布了不同细胞治疗标准比较的文件，可供参阅[50]。

值得注意的是，FDA法规（CFR第21篇第1271部）要求HCT/Ps生产机构建立追溯和标识系统，使每件产品能从捐献者追溯到受者，或从受者追溯到捐献者。HCT/Ps生产机构还应当将其所建立的追溯系统告知接受产品的机构。但是，FDA关于HCT/Ps的规定，包括追溯要求，不适用于接收、保存和使用细胞或组织但没有开展任何生产步骤的机构。JC制定了医疗机构在组织的接收、处理和追踪以及不良事件调查方面的标准（TS.03.01.01~TS.03.03.01）[39]（具体请详见第28章）。

要点

1.输血医学和细胞治疗领域受多个监管和认证机构的严格监管。

2.FDA通过制定法律法规对生物制品，包括血液和血液成分、HCT/Ps和相关医疗器械实施监管。除了具有法律约束力的法规外，FDA还可能定期以指引文件的形式提出推荐。FDA网站提供了血液和HCT/Ps相关法规和相关指引的链接。

3.血液机构和医疗器械生产机构必须向FDA注册，并列出所生产的所有产品。有些血液机构，例如不开展血液和血液成分采集或加工的输血服务机构免于注册，但应当通过CLIA认证。

4.FDA对生产或参与生产血液和血液成分的机构进行检查，以确定其法规遵从性。检查员发现受检机构存在明显的不符合法规规定的行为时，应当将检查结果以书面形式向受检机构通报，受检机构应当采取纠正措施。FDA决定是否需要进一步采取适用的强制措施。

5.FDA规定，药品（和血液制品）生产机构在血液制品发出后发现不符合要求时（例如收到献血后回告信息时），应当启动召回或市场撤回程序。

6.根据CLIA的规定，CMS负责对美国所有医学实验室实施监管。CLIA规定了认证要求，包括使用与检测复杂程度相匹配的设施和胜任的人员以及持续通过经CMS批准的认可机构组织的PT。通过经CMS批准的认证机构或州卫生行政部门组织的检查，实验室方能获得CMS的批准。

7.医疗卫生机构的医疗行为同样受CMS法规监管。JC和其他认证机构开展医疗机构CMS遵从性的认证。CMS和JC要求，医疗机构应开展输血过程监控、输血不良反应评价，以防止输血错误。

8.FDA按照风险分类管理框架对HCT/Ps实施监管。FDA网站提供了HCT/Ps相关法规和指引的链接。非亲缘关系供者的脐带血HPCs应当经过FDA批准。

参考文献