五、复合小分子化合物生物材料在血管修复再生中的应用

血管化是任何组织修复的必要环节，因此，如何修复及再生血管也是再生医学中的研究热点。目前，MSC已被证实具有显著的促进血管新生的作用。此外，MSC还能够分泌一系列具有营养作用（例如抗细胞凋亡、促血管生成和抗瘢痕形成）和免疫调节作用的细胞因子。目前，基于MSC已开展大量临床试验，用于治疗自身免疫性疾病、心肌梗死、实体器官/移植物移植和缺血性创伤。但是同样面临着低植入率的问题，将影响其在体内作用时间及最终的作用效能。

现已研究表明低氧培养环境与骨髓中MSC的天然生存环境（1%～7%）十分类似，该环境可以增加hMSC的促血管生成营养因子的分泌，以VEGF的变化最为显著，并改善植入细胞的存活。继而提出了预处理或“训练”hMSC可改变其分化状态和活性因子的分泌，进而增加其治疗价值的理念。此外，用生长因子如表皮生长因子（EGF）或音猬因子处理MSC也具有相似效果，但是其依赖于重组蛋白的方法，成本十分昂贵，且需保持其使用活性。因此，利用小分子化合物来活化缺氧相关重要信号分子，如HIF靶基因可能会达到类似效果。

目前研究发现小分子化合物邻二氮菲（phenanthroline）刺激细胞能够模拟低氧微环境，诱导低氧相关靶蛋白，且促进干细胞向内皮方向分化。与生物材料基质胶混合，能够显著增加体内毛细血管密度，证实该小分子化合物能够增加干细胞的植入率，直接促进体内、外的血管化能力。

此外，还可以利用小分子化合物与生物材料相结合直接作用于内皮细胞，诱导体内血管化过程。辛伐他汀对内皮祖细胞（EPC）有促进作用，使损伤部位血管化速度加快。据报道，广泛用于降低血清胆固醇水平的疏水性药物辛伐他汀参与动员和从骨髓募集EPC到损伤的血管，并加速动物模型中血管的再内皮化。辛伐他汀还可以诱导EPC的迁移，增加EPC的趋化性，并抑制EPC的凋亡。此外，据报道，辛伐他汀可以通过增加毛细血管密度来诱导血管生成。在药物洗脱血管移植研究中，药物辛伐他汀被包裹在泰国丝素/凝胶-水凝胶移植物中，从而实现了血管再内皮化。另外，制作的泰国丝素蛋白/明胶与辛伐他汀-胶束的生物血管贴片具有临床治疗潜力。大鼠颈动脉体内植入含有辛伐他汀-胶束（GSM100-贴片）的贴片，研究结果显示植入后2周，贴片中成功地募集EPC并观察到再内皮化。因此，辛伐他汀对于内皮祖细胞具有作用机制的多效性，主要通过增加血管内皮生长因子（VEGF），内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和整合素α5β1来发挥功能。