第二章　处方审核基础知识

第一节　药物代谢动力学及药物效应动力学

一、药物代谢动力学

药物代谢动力学（简称为药动学）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。药物进入体内后，经吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。在实验基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数，可以对药物在体内过程进行预测。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。熟练掌握各种药品的药物代谢动力及药物效应动力学，对于理解药物在体内的作用机制，正确地分析和判断处方合理性至关重要，也是审方药师的必备技能。

（一）药物体内过程

1.药物的跨膜转运

药物吸收、分布、代谢和排泄均涉及跨膜转运问题。因此了解药物跨膜转运机制及其影响因素十分重要。

（1）生物膜：

生物膜主要由脂质、蛋白质和多糖组成。该脂膜呈液态骨架，脂质形成一系列双分子层，蛋白质镶嵌在其中。蛋白质多为物质转运的载体、受体或酶，担负着物质转运或信息传递任务。此外，在膜中还存在一些孔道，使一些小分子化合物如水、尿素等通过。

（2）药物的跨膜转运方式：

常用药物跨膜转运有以下几种类型：

1）被动扩散：

大多数药物是通过这种方式转运的，即借助于在生物膜中的脂溶性顺浓度差跨膜转运。这种转运方式有以下特点：顺浓度梯度转运；膜对转运的药物无选择性；膜对转运的药物量无饱和现象；无竞争性抑制作用。

2）孔道转运：

生物膜上有水通道或蛋白质分子孔道，在毛细血管壁上也存在细胞间隙构成的孔道。转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生物膜的性质，而与脂溶性和pH的梯度关系不大。

3）特殊转运过程：

包括主动转运、载体转运、受体介导的转运。特殊转运过程具有以下特征：能从低浓度侧向高浓度侧转运；常需要能量；转运速率有饱和性；对物质转运存在化学和立体选择性；同类物质往往能竞争同一载体，产生相互拮抗作用。

2.药物的吸收

吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除动脉和静脉给药外，其他给药途径均存在吸收过程。药物从给药部位进入血液循环的过程通常用吸收速率和吸收程度来描述。药物吸收程度通常指生物利用度，即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应。

影响药物吸收的因素有药物制剂因素和生理病理因素两大类型。药物制剂因素主要包括药物理化性质、赋形剂、制备工艺、药物剂型以及制剂中其他药物成分的性质等。生理病理因素主要包括患者的生理特点，如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌群状况、年龄、性别、遗传因素等。

（1）药物在胃肠道中吸收：

口服是最常用、安全、方便和经济的给药方式。消化道各部位组织结构以及相应pH不同，对药物的吸收能力与吸收速率也不同。药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关。大多数药物在胃肠中吸收是被动扩散的，因此脂溶性、非离子型药物易吸收。此外凡是能影响胃肠活动的因素均会影响药物吸收。

（2）药物在其他部位吸收

1）口腔黏膜：

口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经过肝脏而直接进入心脏，避免了肝脏的首过效应。

2）直肠黏膜：

直肠的吸收面积不大，但血流量较为丰富，药物容易吸收。直肠给药仍然存在肝脏首过效应的可能性。

3）皮肤：

经皮吸收药物的主要屏障是角质层。一般认为，脂溶性强的药物，由于可以与角质层中脂质相溶，角质层屏障作用小；而分子量大、极性或水溶性的化合物难以通过。

4）肺部：

气体或挥发性药物可以在肺上皮细胞或气管黏膜吸收。这种方式的优点是药物吸收快，可避免肝肠分解，达到局部用药的目的；缺点是药物剂量难以控制，药物也会对肺上皮细胞产生刺激。

5）眼部：

许多药物是可以通过眼而吸收的。眼结膜囊内局部用药是常见的用药方式。

6）鼻腔黏膜：

鼻腔给药对于许多分子量小于1 000Da的药物吸收迅速有效，对于一些大分子药物，在吸收促进剂的作用下可达到有效的生物利用度。

7）肌肉：

肌内注射也是常用的给药途径之一，吸收速率取决于注射部位的血流速率，水溶性药物注入肌肉后，迅速吸收。

8）皮下：

一般来说，皮下注射给药吸收缓慢，可以维持稳定的效应。

3.药物的分布

（1）药物的分布及其影响因素：

药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中，首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。

血浆蛋白是体内有效的药物传送载体。许多难溶于水的药物，与血浆蛋白结合后，在血液中被传送，结合型与游离型药物处于动态平衡状态，游离药物不断透过生物膜。

（2）药物在特殊屏障中转运

1）血脑屏障：

血脑屏障包括血-脑及血-脑脊液屏障，主要由脑毛细血管内皮细胞构成。脑毛细血管内皮细胞紧密连接，缺乏孔道转运和胞饮转运。一些极性大、电荷性高和大分子化合物难以通过。而脂溶性药物多数可通过被动转运进入脑内。

2）胎盘屏障：

胎盘是将母体与胎儿血液循环隔开的一种膜性结构。非极性的药物容易透过胎盘进入胎儿，而极性药物则较难。因此，胎盘可以使胎儿尽可能少地接触母体中的药物或毒物。

4.药物的代谢

药物的代谢，也称为生物转化。

药物在体内的代谢主要有两个步骤：第一步称为Ⅰ相代谢反应，药物在这相反应中被氧化、还原或水解；催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶。P450酶是一个多功能的酶系，对底物的结构特异性不强，并存在有明显的种属、性别和年龄的差异。P450酶具有多型性、多态性及可诱导和可抑制性。第二步称为Ⅱ相代谢反应，药物在这一相反应中与一些内源性的物质（如葡糖醛酸、甘氨酸、硫酸）等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外，催化Ⅱ相反应的酶有许多，其中主要的有葡糖苷酸基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和N-乙酰基转移酶等。

5.药物的排泄

药物或其代谢物从体内通过排泄排出体外，主要排泄途径为肾脏排泄和胆汁排泄，其他组织器官如肺、皮肤也参与某些物质的排泄。

1）肾排泄：

肾脏是药物及其代谢物排泄的主要器官，肾脏排泄药物及其代谢物涉及肾小球的滤过、肾小管主动分泌和肾小管重吸收三个过程。

2）胆汁排泄：

胆汁排泄是原型药物的次要排泄途径，却是多数药物的代谢产物，尤其是水溶性代谢产物的主要排泄途径。某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收，称之为肝肠循环。

3）粪排泄：

对于口服药物而言，粪便中药物主要来源于未被吸收的口服药物、随胆汁排泄到肠道的药物以及由肠黏膜主动分泌到肠道的药物。

4）其他途径：

药物也可进入乳汁、唾液和泪液中，这些途径排泄的量往往是有限的。

（二）药物代谢动力学参数及模型

药物代谢动力学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数，表观分布容积，消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内过程的动力学特点及动态变化规律。可以根据药动学参数的特性，设计和制订安全有效的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和最佳的给药途径等；针对不同的生理病理状态，制订个体化给药方案，提高用药的安全和有效性。此外，这些参数还有助于阐明药物作用的规律，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础。有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常被用于评价制剂的体内质量。下面简单介绍几种基本的和常用的药动学参数的生理学和临床意义。

1.药峰时间和药峰浓度

药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到最高浓度所需的时间为药峰时间，如图2-1所示。

2.消除速率常数与消除半衰期

k是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，临床上多用t_1/2来反映药物消除的快慢。按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示：

t_1/2=0.693/k

3.表观分布容积（V_d）

表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布的程度，其单位为L或L/kg。

4.清除率

表示从血中清除药物的速率或效率。清除率Cl与消除速率常数k和表观分布容积V_d之间的关系可用下式表示：

Cl=k·V_d

5.生物利用度

生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异。

6.稳态血药浓度

按一级过程处置的药物经连续多次给药后，血药浓度呈现出有规律的波动。随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。

7.临床剂量设计与负荷剂量

对于一些半衰期较长的药物而言要达到稳态浓度需经过较长的时间，而临床上一些急重患者必须得到及时的治疗，为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量。凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称之负荷剂量。

8.房室模型

药物在体内的处置涉及吸收、分布、代谢和排泄的过程。需要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间而变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度出发，建立数学模型模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，称之为房室模型。

根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一房室模型和多房室模型。一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型。

多房室模型将机体分为中央室和外周室。中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织组成，血液中的药物可迅速与这些组织中的药物达到动态平衡；把血流不太丰富、药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）归并成为外周室，这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。

二、药物效应动力学

药物效应动力学，简称药效学，是研究药物对机体的作用及作用规律，阐明药物防治疾病的机制。

（一）药物基本作用

1.药物作用与药理效应

药物作用是指药物对机体的初始作用，是动因。药理效应是药物作用的结果，是机体反应的表现。

药理效应表现为：①使机体功能活动提高（兴奋）或降低（抑制）；②补充不足（维生素、激素）或改变体液成分；③抑制或杀灭病原体以及癌细胞（化疗药）；④改变机体的反应性（免疫抑制药）。

2.药物治疗效果

药物治疗效果是指药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常。治疗作用分为：①对因治疗，消除原发致病因子，彻底治愈疾病，如抗生素杀灭体内致病菌；②对症治疗，改善症状，不能根治病因，但对病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的，在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。

3.药物不良反应

药物不良反应是指与用药目的无关、并为患者带来不适或痛苦的反应。多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病，例如庆大霉素引起的神经性耳聋。

药物不良反应主要有以下几类：

（1）副作用：

是在治疗量下与防治作用同时出现的和用药目的无关的作用，一般不太严重。

（2）毒性反应：

是在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。一般比较严重。

（3）后遗效应：

是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

（4）停药反应：

是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。

（5）继发反应：

是指继发于药物治疗作用之后的不良反应，是治疗剂量下治疗作用本身带来的间接结果。

（6）变态反应：

是一类免疫反应，也称过敏反应。致敏物质可能是药物本身、药物代谢物或者药品中杂质。

（7）特异质反应：

少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量相关。

（8）依赖性：

是指患者连续使用某些药物以后，产生一种不可停用的渴求现象，分为生理依赖性和精神依赖性。

（二）药物作用机制及药物与受体的关系

1.药物作用机制

药物的作用机制是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。

药物的作用机制可分为：药物作用于受体的受体机制；药物通过其他途径而产生作用的非受体机制。非受体机制包括以下几种作用方式：

（1）理化反应：

药物通过简单的理化作用发挥药理作用。如消毒防腐药使微生物的蛋白质变性，抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，脱水药改变渗透压（如甘露醇高渗液使脑水肿减轻，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿），依地酸钙钠络合铅。

（2）参与或干扰细胞代谢：

补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症的药物很多，如铁盐治疗缺铁性贫血，胰岛素治疗糖尿病等；有些药物化学结构与正常代谢物质非常相似，掺入代谢过程却不能引起正常代谢的生理效果，实际导致抑制或阻断代谢的后果，称为抗代谢药。如许多抗生素（包括喹诺酮类）作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应。

（3）影响生理物质转运：

很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与。干扰这一环节可以产生明显药理效应，如大剂量碘抑制甲状腺素的释放，产生抗甲状腺作用。

（4）影响酶：

酶的种类很多，分布极广，几乎参与所有细胞的生命活动，而且极易受各种因素的影响。影响酶的方式如下：

1）抑制：

新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶。

2）激活：

尿激酶激活血浆纤溶酶原产生抗血栓作用。

3）复活：

碘解磷定通过复活胆碱酯酶而解救有机磷中毒。

4）诱导：

苯巴比妥诱导肝药酶，使其自身及其他药物的代谢加快。

5）生成或补充：

有些药物本身就是酶，能增加体内酶的量，如胃蛋白酶。

（5）影响离子通道：

细胞膜上存在着药物直接作用的离子通道，控制离子跨膜转运，影响细胞功能。如硝苯地平通过抑制Ca2+通道而产生抗心律失常作用。

（6）影响免疫：

一类影响免疫反应过程的药物，如免疫增强药或本身就是抗体（如丙种球蛋白）和免疫抑制药（如环孢素），这些药物不具免疫特异性。

（7）导入基因：

是指通过基因转移方式将正常基因或其他有功能的基因导入体内，并使之表达以获得疗效。

2.药物与受体

（1）受体的概念：

受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白），能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中间的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。

受体具有以下特点：

1）灵敏性：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应。

2）特异性：引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似。

3）饱和性：受体数量有限，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。

4）可逆性：配体与受体的结合是可逆的，其复合物可以解离。

5）同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应。

（2）受体的类型

1）按部位分类：

①细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体，多巴胺受体、阿片受体、组胺受体及胰岛素受体等。②胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。③细胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体。④细胞因子受体：由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，与适当的配体结合以后，参与特异性基因调节过程，如白细胞介素受体、红细胞生成素受体、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体。

2）按受体分子结构和功能：

①门控离子通道型受体，又称离子通道型受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。②G蛋白偶联受体，包括肾上腺素受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体、乙酰胆碱（M）受体、阿片受体、嘌呤类受体、前列腺素受体及一些多肽激素受体等。③酪氨酸激酶受体，包括胰岛素样生长因子受体、上皮生长因子受体、血小板生长因子受体。④细胞内受体，肾上腺皮质激素受体存在于胞浆内，与相应肾上腺皮质激素结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白的合成。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。⑤其他酶类受体，如鸟苷酸环化酶（GC）是一类具有酶活性的受体，心钠肽可兴奋鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP而产生生物效应。

（3）药物与受体的相互作用：

药物与受体结合后引起效应，须具备两个条件，即亲和力和内在活性。亲和力是指药物与受体结合的能力，作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素；内在活性是药物本身固有的药理活性，是指药物与受体结合引起受体激动产生最大效应的能力和效能。

根据药物与受体结合后产生的反应，可分成三种类型：

1）激动药：

或称兴奋药、完全激动药，指既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。

2）拮抗药：

或称阻断药，是指具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。这些药物与受体结合后不能产生该受体兴奋的效应，却拮抗该受体激动药兴奋该受体。

拮抗药按其作用性质可分为竞争性和非竞争性两类：

①竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转，而激动药仍可达到其单用时相同的最大效应，故拮抗作用是可逆的。

②非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。

3）部分激动药：

具有激动药和拮抗药双重特性。这类药物的亲和力较强，但内在活性弱，单独应用时产生较弱的激动效应。当与激动药合用，二药浓度均很低时，部分激动药发挥激动效应，并随其浓度增大而增强；达一定浓度后，则表现出与竞争性拮抗药相似的拮抗激动药的作用。

（4）受体的调节：

受体的调节是指受体与配体作用后，使有关受体的数量和亲和力产生变化。受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型，①受体脱敏：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象；②受体增敏：可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。

若只涉及受体密度的变化，则分别称：①向下调节，长期使用激动药或受体周围的生物活性物质浓度高，产生强而持久的激动作用时，可使受体的数量减少，表现为该受体对药物的敏感性降低，出现耐受现象；②向上调节，长期应用拮抗药或受体周围的生物活性物质浓度低，产生强而持久的阻滞作用时，可使受体的数量增加。

（三）药物剂量与效应关系及药效学参数

在一定范围内药物的剂量（或浓度）增加或减少时，药物的效应随之增强或减弱，药物的这种剂量（或浓度）与效应之间的关系称为量效关系。以药理效应的强度为纵坐标，药物剂量（或浓度）为横坐标即得量效曲线或浓度-效应曲线（图2-2）。

药理效应按性质可分为量反应和质反应两种。量反应是指效应强弱是连续增减的变化，例如血压的升降、平滑肌的舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。质反应是指药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，例如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，以阳性率表示。

从量效曲线可以看到下列几个特定的位点：

最小有效浓度（剂量）：即刚能引起效应的阈浓度（或剂量）。

有效量/治疗量：比最小有效量大，对机体产生明显效应，并不引起毒性反应的剂量。

半数有效量（ED₅₀）：在一群个体中，有50%的个体出现阳性反应的剂量。

极量：是治疗量的最大限度，即出现疗效的最大剂量，药典为剧毒药规定了极量。

最小中毒量：超过极量开始出现中毒症状的剂量。

最小致死量：指因严重中毒而开始出现死亡的剂量。

半数致死量（LD₅₀）：在一群个体中，有50%的个体出现死亡的剂量。

效应强度/效价：是指引起等效反应（一般采用50%的效应量）的相对浓度或剂量。反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。

效能：继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升，即药物产生最大效应的能力（图2-3）。

治疗指数（TI）：LD₅₀/ED₅₀的比值称为治疗指数，是药物的安全性指标。比值愈大愈安全。

安全指数（safety index，SI）：SI=1%致死量（LD_l）/99%有效量（ED₉₉）。

安全范围（margin of safety）：95%有效量（ED₉₅）与5%致死量（LD₅）之间的距离。