第三节　肾功能不全患者的合理用药及处方审核要点

肾功能不全是由多种原因引起的肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合征。分为急性肾功能不全和慢性肾功能不全（chronic kidney disease，CKD）。

一、肾功能不全患者药动学特点

肾功能不全时，药物在体内的药动学过程会发生一系列变化，从而影响药物的有效性及安全性。

（一）吸收

肾功能不全对药物吸收的直接影响较少，一般通过间接方式参与。一方面，可间接影响胃肠道功能而影响药物吸收，如晚期慢性肾病患者及尿毒症患者出现严重的胃肠道症状时，药物的吸收速率将减慢，吸收量减少，而轻中度肾功能不全对药物吸收的影响较小。另一方面，肾病时有效肾单位减少，可影响需经肾脏处理的药物吸收，如胃肠黏膜对钙的吸收需有活化型1，25-二羟基维生素D₃的参与，肾病时25-二羟基维生素D₃向活化型1，25-二羟基维生素D₃的转化能力降低，影响机体对钙的吸收。

（二）分布

肾功能不全时对药物分布的影响比较复杂，主要有游离型药物浓度的增加，游离药物浓度不变而总浓度减小，药物分布容积改变等情况。但具体表现为药物活性增加或减少或不良反应增加，不同药物各有不同，与药物的酸碱度、血浆蛋白结合率等因素相关。

（三）代谢

肾功能不全对药物代谢也有影响。肾皮质内存在活性微粒体氧化酶系统参与药物的生物转化，肾衰竭时，药物的还原和水解反应速率减慢，生物转化效率降低。而在近端肾小管含有较高水平的葡糖苷酸基转移酶、磺基转移酶及P450混合功能氧化酶系，可以参与蛋白质代谢，与某些原型药物或代谢产物发生结合反应。

（四）排泄

肾功能不全对药物排泄的影响最为明显。因为肾脏是药物及代谢产物最重要的排泄器官。除部分药物经肝胆系统清除外，绝大多数药物主要以原型或代谢产物的形式通过肾脏排泄。肾功能不全时，药物的排泄减慢，血药浓度升高。因此对以肾脏为主要排泄途径的药物，应根据肾功能减退的程度调整药物剂量。肾功能不全主要是指肾小球滤过功能下降，从而影响药物的排泄。影响药物从肾小球滤过的关键因素包括肾小球滤过率及药物与血浆蛋白结合的程度。结合型药物相对分子质量较大，不能从肾小球滤过。而游离型药物相对分子质量较小，易通过具有较大筛孔的滤过膜。各种类型肾脏功能不全引起的肾小球滤过率降低或药物的血浆蛋白结合率高均可使滤过的药量减少，而使药物在体内蓄积。此外，肾病对药物排泄的影响还与药物本身在机体内消除特点有关，药物及其代谢产物极性越大、水溶性越大，经肾脏排泄的百分率越高，故肾功能障碍时，药物清除变慢，t_1/2明显延长，易造成蓄积。

二、肾功能不全患者的合理用药

对慢性肾功能不全患者的药物应用原则是：①避免使用具有严重肾毒性药物，尽量选择低肾毒性或无肾毒性药物。临床具有肾毒性的药物主要包括部分抗菌药物、非甾体抗炎药、抗高血压药、降血脂药、肿瘤化疗药物、含碘造影剂、生物制品等。②根据肾功能减退程度调整给药剂量和方法。尤其是对主要以原型或代谢物的形式经肾脏排泄的药物。肾功能不全时，机体对此类药物的排泄减缓，药物半衰期延长，容易引起药物剂量过高，因此此类药物应根据肾功能进行评估，相应调整给药方案，实施个体化用药。

（一）常见肾毒性药物

1.抗菌药物

（1）氨基糖苷类抗生素：

该类药物毒性作用表现为肾小管变性坏死，且与用药时间有关。肾毒性强度依次为新霉素＞庆大霉素＞卡那霉素及阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。临床上以庆大霉素肾中毒最为常见。

（2）青霉素类和头孢类抗生素：

青霉素类可引起过敏性间质性肾炎，以甲氧西林及氨苄西林最为常见。大剂量青霉素、羧苄西林等常可影响肾小管对钾的重吸收，导致低钾血症。第一代头孢菌素都有不同程度的肾毒性，尤其是头孢噻啶，而头孢氨苄等肾毒性则不明显。头孢唑林、第三代头孢菌素（如头孢噻肟、头孢哌酮）肾毒性轻。青霉素和头孢类抗生素引起的肾损害大多是可逆的，立即停药，大多数患者肾功能可恢复。

（3）两性霉素B：

该药物易引起氮质血症、肾小管坏死，且与剂量有关，老年人及血容量减少者更易发生肾损害。

（4）利福平：

利福平过敏可引起急性间质性肾炎。大多发生于间断用药的患者，某些患者还可伴发肝损害、血小板减少及血管内溶血等。

（5）磺胺类：

该类药物容易引起梗阻性肾病、过敏性血管炎、间质性肾炎、肾病综合征。

2.非甾体抗炎药

临床和流行病学调查表明，长期滥服非甾体抗炎药如阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯等药物，可引起肾脏损害，其发病机制可能是：①抑制前列腺素的合成，因而导致肾血管的收缩，肾血流量减少；②抑制肾小管细胞酶的活性，产生直接的肾小管毒性作用；③过敏反应引起急性间质性肾炎；④髓质小血管硬化，导致肾乳头坏死。临床主要表现为尿液浓缩和酸化功能的缺陷及失钠性肾病，少数患者表现为少尿性或无尿性急性肾衰竭。

此外，目前临床上应用的抗感冒药品种多达数十种，大部分都含非甾体抗炎药，若同时服用两种或多种感冒药，极易引起药物性肾损害。

正常人使用非甾体抗炎药比较安全，但CKD患者使用的风险明显增加，尤其是在合并使用ACEI/ARB或利尿药时，可能出现高容量、高钾血症、低钠血症和急性肾衰竭。

3.抗高血压药

抗高血压药具有肾毒性作用最常见的为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），作为临床常用的一类降压药，因其具有良好的降压作用而广受应用，第一代的ACEI（卡托普利）可引起急性可逆性肾衰竭、急性间质性肾炎、慢性肾衰竭可逆性加重、血钾升高等。新的ACEI不良反应虽然明显减少，但对于血肌酐已超过265μmol/L的慢性肾衰竭患者，一般不建议使用此类降压药物，以防止肾功能的进一步减退或出现高钾血症。

4.降血脂药

他汀类和贝特类药物可引起横纹肌溶解症和急性肾衰竭（肌溶解可引起肌红蛋白阻塞和损伤肾小管，间接导致肾损害）。这两类药单独使用时，其不良反应尚小，联合使用会致肌损害及急性肾衰竭的风险明显增大。肾衰竭患者禁用贝特类药物，他汀类药物也须谨慎。

5.中草药

近年有关中草药的毒性，特别是肾脏毒性逐渐引起重视。其中，单味中草药引起的肾损害在临床上主要以马兜铃科的关木通和马兜铃较为常见；复方制剂中可引起肾损害的品种有很多，临床上以龙胆泻肝丸（汤）、排石颗粒和妇科分清丸等引起肾损害的病例较为多见。

中草药引起肾毒性的原因包括：用药过大，时程过长，药源品种混用，药源污染，炮制不当及盲目联用中西药等。

6.其他

如静脉注射大剂量甘露醇使肾血管及肾小管细胞膜通透性发生改变，造成肾组织水肿，肾小管受压阻塞，引起高渗肾病和急性肾衰竭甚至死亡。

用于器官移植及免疫性疾病防治的免疫抑制剂环孢素，长期使用可导致肾脏损害，其发病机制主要与直接肾毒性、肾血管收缩和前列腺素抑制有关。临床主要表现为尿浓缩和稀释功能受损及肾小球滤过功能下降。

此外，目前临床上常用的肿瘤化疗药物（如甲氨蝶呤、丝裂霉素C、亚硝基脲类、氟尿嘧啶、贝伐珠单抗等）、含碘造影剂、生物制品等也可损伤肾功能。

通常来说，剂量过大、疗程过长是用药后出现肾损害最主要的原因。因此，在服用以上药物时，首要原则就是坚持合理用药，切忌滥用药物。同时，尽量避免两种或两种以上肾毒性药物的联用，对高危人群还要根据肾功能状态调整用药剂量和用药疗程。

（二）肾功能不全时的剂量调整

1.肾功能的评价

准确评估肾功能是正确使用经肾脏排泄药物的前提。目前主要通过测定评价肾小球滤过率（GFR）来调整给药方案。

GFR不能直接测定，只能由特定标记物的清除率来反映。临床上常用血肌酐浓度来评价肾脏的滤过功能，但肌酐作为体内肌酸分解产物，易受个体肌肉质量差异及年龄的影响，且不能排除外源性肌酐的干扰。因此，为排除不利因素，可采用内生肌酐清除率（Ccr）作为评价指标，相较于血肌酐浓度能更好地反映GFR。

临床上测定Ccr前需要严格禁食肉类、茶和咖啡等外源性肌酐来源物，并避免剧烈运动同时停用利尿剂，充分饮水后准确收集24小时尿，混匀，其间采血，分别测定血肌酐和尿肌酐浓度，然后按下列公式计算：

Ccr（ml/min）=［尿肌酐浓度×每分钟尿量（ml/min）］/血肌酐浓度

以上公式计算得到的Ccr尚须用体表面积进行校准，以排除身高和体重的影响。但Ccr的测定操作复杂、烦琐，可行性较差，尤其是对于门诊患者。因此，目前国际上常采用经验公式法计算GFR。美国肾病基金会改善肾病预后及生活质量倡议（Kidney Disease Outcome Quality Initiative，KDOQI）提倡使用的公式包括传统的Cockcroft-Gault（CG）公式和MDRD公式两种［GFR：ml/（min·1.73m2）；血肌酐浓度：mg/dl］。

Cockcrofi-Gault公式：

GFR=（140-年龄）×体重（kg）/（72×血肌酐）×（女性×0.85）

简化MDRD公式：

eGFR=186×血肌酐-1.154×年龄-0.203×（女性×0.742）×（中国人×1.233）

当GFR＜60ml/（min·1.73m2）时，MDRD公式优于CG公式。MDRD公式也是估算GFR＜90ml/（min·1.73m2）的老年患者肾功能的最好方法。无论是公式法计算GFR还是测定Ccr，都只有在肾功能稳定和肌酐水平不变的时候才有效。

2.肾功能不全患者的给药方案调整

对肾功能不全患者可按其肾功能（肌酐清除率）或药物在患者体内的消除半衰期制订个体化的给药方案或调整用药方案。常用的调整方案有两种：①减少给药剂量而给药间隔时间不变；②延长给药间隔时间而剂量不变。无论哪种方法均需首先求算剂量调整系数，即肾脏排出给药剂量的百分数（或分数），公式如下：

剂量调整系数=1-F（1-Ccr/100）

式中，Ccr为患者的肌酐清除率，F为肾功能正常时由肾排出给药剂量的百分数（或分数）。

（1）减少剂量，给药间隔时间不变

剂量_肾衰竭=正常人剂量×剂量调整系数=正常人剂量×［1-F（1-Ccr/100）］

例如：正常人服用庆大霉素为每8小时用80mg，该药从正常肾排出的剂量百分数为90%，一肾功能低下患者的肌酐清除率为40ml（/min·1.73m2），若给药间隔时间不变，则剂量应调整为36.8mg。

此方法尤其适用于地高辛、抗心律失常药等治疗指数低的药物，以避免毒性反应的发生。

（2）延长给药间隔，剂量不变

给药间隔时间_肾衰竭=正常人的给药间隔时间/剂量调整系数=正常人的给药间隔时间/［1-F（1-Ccr/100）］

例如：上例肾功能低下患者若给药剂量不变，则给药间隔时间应调整为17.4小时。此方法尤其适用于杀菌性抗生素。

此外，在某些情况下，临床上也会将减少药物剂量和延长用药时间两者同时应用，以满足肾功能患者个体化方案调整的需求。

3.常用药物在肾功能不全时的应用

（1）抗菌药物：

根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》，对慢性肾功能不全患者的抗菌药物应用原则是①避免使用肾毒性药物，选择敏感的低肾毒性或无肾毒性药物；②对于经肾排泄的药物，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，按照肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）调整给药方案。

具体药物分类情况如下：

1）维持原剂量或剂量略减（肾功能中度以上损害时仍需减量使用）：

不以肾脏为唯一重要代谢或排泄途径的药物，包括由肝脏代谢或主要由肝胆系统排泄的药物，如红霉素、螺旋霉素等大环内酯类抗生素以及利福平、多西环素等；以及肾和肝均为重要排泄途径的部分青霉素类和头孢菌素类抗生素，如氨苄西林、美洛西林、头孢哌酮和头孢曲松等。

2）需适当调整剂量：

主要经肾排泄但无明显肾毒性的药物，包括大多数的青霉素类和头孢菌素类抗生素，如头孢他啶、头孢噻肟、头孢唑林等以及氟喹诺酮类抗菌药物中的氧氟沙星、依诺沙星和诺美沙星。

3）避免使用或确有应用指征时在血药浓度监测下减量应用：

有明显肾毒性且主要经肾排泄的药物，包括氨基糖苷类抗生素以及万古霉素、多黏菌素。

4）不宜应用：

包括四环素类抗生素（除多西环素外）以及呋喃妥因和萘啶酸等。

（2）降压药：

高血压与肾脏疾病互为因果，如不加以控制，易形成恶性循环。降压药的合理应用有助于延缓肾功能不全的发展，慢性肾功能不全患者应用降压药一般应考虑，①降压的同时有肾脏保护作用；②降压的同时无损害肾脏的不良反应；③药物不以肾脏为主要排泄途径。ACEI是CKD患者的主要治疗药物之一，除福辛普利外，均主要经肾脏清除，故建议在使用ACEI 4～7天后即随访电解质和肾功能，及时对用药剂量进行调整。如Scr大于基线水平的30%，或绝对值大于265μmol/L，则应减量观察或停止使用ACEI。血管紧张素受体阻滞药（ARB）经肝脏代谢，肾功能不全时不需减量，但因可能出现急性肾衰竭和高钾血症，所以也需要监测肾功能和电解质。钙通道阻滞剂类常用于肾性高血压的治疗，大多数降压药都不主要经肾脏清除，故在应用过程中一般不需调整剂量。β受体拮抗剂类药物不影响肾血流量和肾小球滤过率，适用于肾素依赖性高血压患者，选用该类药物时应尽量选择经肝脏代谢的药物如美托洛尔或普萘洛尔等，而阿替洛尔或索他洛尔用于肾功能不全患者时需减量。利尿剂类中呋塞米是在肾小管中发挥作用的，故在GFR下降时，其剂量应增加。但随着剂量的增加，呋塞米的毒副作用如耳毒性也将增大。此外，在GFR＜30ml/min时，噻嗪类利尿药的效果甚微，且清除减慢，不良反应增大，故不应使用；而使用螺内酯，尤其是在合并使用ACEI时，容易出现高钾血症，应引起警惕。

（3）降糖药：

治疗2型糖尿病的药物主要包括注射胰岛素和口服降糖药。对于肾功能不全患者，胰岛素是控制血糖的主要药物，而降糖药的应用受到一定限制。对于绝大部分肾功能不全的患者，尤其伴有中重度肾功能不全的2型糖尿病患者，必须采用注射胰岛素的方法来控制血糖。但对于部分轻度肾功能不全的2型糖尿病患者，如果不愿接受胰岛素治疗或老年患者无法自己注射胰岛素，也可考虑选择某些口服降糖药物，如磺酰脲类药物类的格列喹酮，因其95%经胆管排泄，仅5%经由肾脏排泄。而大多数磺酰脲类降糖药主要经肾脏排泄，活性代谢产物可能在CKD患者体内积聚，引起低血糖，故不建议使用。比如格列本脲仅可用于CKD 1～2期的患者；3～5期禁用。格列美脲用于CKD 1～2期患者不需调整剂量；3a期减量；3b～5期禁用。二甲双胍在肾功能不全应用时，容易发生二甲双胍和乳酸的蓄积，增加酸中毒风险。因此，长期服药期间应定期监测肾功能。二甲双胍用于CKD 3a期患者时减量，当GFR＜45ml/（min·1.73m2）停用。糖苷酶抑制剂阿卡波糖口服后很少部分被吸收，随着肾功能的降低，阿卡波糖及其代谢产物的血药浓度显著增加。阿卡波糖和伏格列波糖可用于CKD 1～3期患者；4～5期禁用。胰岛素增敏剂吡格列酮用于CKD 1～3a期患者时，不需调整剂量；3b～5期患者用药经验有限，需谨慎用药。非磺酰脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈用于CKD 1～5期的患者不需调整剂量。那格列奈用于CKD 1～3a期患者时，不需调整剂量；3b～4期减量；5期禁用。

具体各个常用降糖药物在不同肾功能分期的使用可参考《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019年更新版）》，如图3-1所示。

三、肾功能不全患者的处方审核要点及案例

《处方审核规范》强调我们对处方要进行适宜性审核。因此，在处方审核过程需要结合患者的肾功能情况进行用药处方/医嘱合理性的审核。一方面，需要注意肾功能不全患者是否存在用药禁忌，比如严重肾功能损害时使用非诺贝特、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、培哚普利、培美曲塞、依托泊苷等。这方面数据可严格参考药品说明书的禁忌栏目进行审核。另一方面，对于经肾排泄的药物，药物本身无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者使用时要对其用法用量进行审核。目前，具有相对明确用药剂量调整依据的主要有抗菌药物和降糖药物，其他经肾排泄的药物在肾功能不全时使用主要为密切关注其疗效与不良反应，并据此及时进行用药方案的调整。

下面，根据案例对肾功能不全患者用药方案的审核进行举例和说明。

案例1

基本信息

患者××，男，35岁，体重55kg

现病史

4月前行“同种异体肾移植术，1周前无明显原因自觉发热，测体温37.9℃，伴白色黏痰，口服“清瘟颗粒+头孢类抗菌药物”治疗后，症状无明显好转。门诊行CT示双肺改变，考虑巨细胞病毒感染，遂以“肾移植术后，肺部感染”收住肾病中心。

过敏史

否认食物、药物等过敏史

实验室检查

肾功能：CRE 219μmol/L，BUN 11.2mmol/L，Cys C 3.51mg/L

诊断

肾移植术后，肺部感染（巨细胞病毒感染考虑）

住院医嘱

注射用更昔洛韦250mg q.12h.iv.gtt

处方审核流程

1.适应证

本患者考虑巨细胞病毒感染，具有使用注射用更昔洛韦的适应证。

2.禁忌证

更昔洛韦注射液的禁忌证为对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者。本患者无此过敏史，因此无使用禁忌。

3.评估用药方案合理性

（1）评估患者肾功能：

根据CG公式进行计算，患者肌酐清除率为32.44ml/min。

（2）评估更昔洛韦在肾功能不全患者中的特点：

更昔洛韦的主要排泄方式是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄；在肾功能不全时，出现明显的清除率下降和AUC增加，造成药物蓄积，从而增加骨髓抑制等药物不良反应。

（3）计算本患者合适的用药方案：

根据药品说明书及用药经验，本患者肌酐清除率为32.44ml/min；更昔洛韦的合适剂量为125mg q.d.，而本患者使用了正常肾功能患者的用药剂量，用药方案不合适，须建议医师修改医嘱。

案例2

基本信息

患者××，男，57岁

现病史

CKD 5期行血液透析治疗，因透析后出现发热，最高达39.2℃。

过敏

史 否认食物、药物等过敏史

诊断

CKD 5期，血流感染

住院医嘱

注射用万古霉素1g q.12h.iv.gtt

1.适应证

本患者血液透析后出现发热，需经验性覆盖血液透析后感染的常见病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，因此具有使用万古霉素静脉滴注的适应证。

2.禁忌证

万古霉素注射液说明书提及的禁忌证为对本品有既往过敏性休克的患者。抗菌药物指导原则中提及对于肾功能不全患者避免使用或确有应用指征时在血药浓度监测下减量应用。因此，本患者在剂量调整及血药浓度监测情况下可以使用。

3.评估用药方案合理性

（1）评估患者肾功能：

本患者已行血液透析，为CKD 5期尿毒症患者。

（2）评估万古霉素在肾功能不全患者中的特点：

万古霉素在肾功能不全患者中半衰期延长，AUC增加，普通血液透析患者万古霉素不透过，所以有必要根据肾功能损害的程度调整给药量及给药间隔。

（3）计算本患者合适的用药方案：

根据药品说明书及用药经验，血液透析患者万古霉素经验性用药方案为0.5g q.o.d.，并进行TDM监测，按血药浓度值进行剂量调整。而本患者使用了正常肾功能患者的用药剂量，用药方案不合适，须建议医师修改医嘱。