第二节　儿童患者的合理用药及处方审核要点

生长和发育是儿童区别于成人的重要特征。生长指儿童身高、体重和各器官系统的长大，是量的增加；发育指细胞、组织、器官的分化和功能成熟，是质的飞跃。两者密不可分。因此，熟悉儿童正常生长发育规律，掌握不同阶段儿童的药动学和药效学特点，才能充分了解儿童药物治疗的特点。除此之外，儿科疾病大多危重且病情多变，选择药物须慎重、确切，更要剂量恰当，掌握药物理化性质、作用机制、毒副作用、适应证和禁忌证以及精确的剂量计算和正确给药方式，才能取得良好的治疗效果，尽量避免或减少不良反应和药源性疾病。

一、儿童药动学特点

儿童非成年人的缩小，他们的成长是一个循序渐进的过程。随着年龄的变化，儿童的身高、体重、体表面积、全身组织和器官都在逐步增长，蛋白结合能力、细胞外液容积、内脏尤其是肝、肾功能逐步成熟，对药物的转运、分布、解毒和排泄功能也日渐完善。

（一）吸收

1.口服给药

口服药物在胃肠道的吸收程度，受胃内酸度、胃排空时间、病理状态、药物性质及个体差异的影响。首先，新生儿及婴幼儿胃酸过低或缺乏，直到3岁左右才稳定在成人水平。一方面，胃酸水平低，酸不稳定的药物吸收增强；另一方面，苯巴比妥等弱酸性药物在偏碱的环境中解离度增大，吸收减少。其次，新生儿及婴幼儿胃蠕动差，胃排空时间延长达6～8小时（6～8个月才接近成人水平），因此新生儿口服药物吸收的总量难以预料，胃肠吸收功能有较大差异。在生命最初的几周内，胃排空延迟对于吸收的影响可能是重要的。因此，新生儿一般不经胃肠道给药。婴幼儿胃排空时间较新生儿短，在十二指肠的药物吸收时间快于新生儿。最后，儿童胃肠道对药物的吸收随年龄的增长而逐渐接近成人，但首过效应能力强，对于首过效应较强的药物（如普萘洛尔）生物利用度低，个体差异大。

2.透皮给药

新生儿、婴幼儿的皮肤、黏膜面积相对较成人大，且皮肤角化层薄，黏膜娇嫩，某些药物可通过口腔、直肠、鼻、眼等黏膜和皮肤吸收。但是，由于吸收速率快，作用强，尤其皮肤有炎症或破损时，吸收得更多，可引起一些药物（如硼酸、水杨酸、糖皮质激素等）发生不良反应甚至中毒。烧伤、疼痛及敷有敷料的部位，药物的吸收可能会进一步增强。

3.肺内给药

经肺泡毛细血管吸收，吸收面积大、速度快，主要用于某些麻醉药与哮喘治疗药。如为固体药物，其吸收与颗粒粒径关系较大。

4.静脉注射

药物吸收速率快，药效可靠，是危重患儿可靠的给药途径。

5.肌内注射

小儿（学龄前儿童）臀部肌肉不发达，肌内纤维软弱，油脂类药物难以吸收，易造成局部非化脓性炎症。另外，由于局部血流量及肌肉容量少，故肌内注射后药物吸收不佳。

6.皮下注射

由于小儿皮下脂肪少，注射容量有限，且易发生感染，故皮下注射也不适宜。

7.直肠给药

直肠在大肠下部，适用剂型为栓剂与部分灌肠剂，对于呕吐的婴儿和不愿接受口服给药的幼儿非常适用，但不是所有的药物都适用。直肠给药时，由于直肠静脉回流的个体差异相当大，导致药物的吸收程度存在差异，可引起治疗剂量不足或治疗剂量超过药物中毒剂量。药物从直肠下部吸收后，不经过肝脏直接进入体循环，从而可保证肝代谢药物的有效性。脂溶性的药物在直肠易于吸收，即分子型比离子型吸收容易。地西泮被推荐直肠给药，用于治疗癫痫发作。对乙酰氨基酚也可以直肠给药，但是吸收可能不稳定，使疗效得不到保证。

（二）分布

许多因素影响药物的分布，这些影响因素在儿童不同发育时期也存在差异，如体液成分、药物与血浆蛋白结合率、血脑屏障等。

1.体液组分

从出生到成年，人的全身水分和脂肪成分将发生明显改变。新生儿水分含量约占体重的80%。1岁婴儿约占体重的70%，儿童约占体重的65%（成年男性约占体重的60%）。因此，水溶性药物欲达到与成人相当的血药浓度，新生儿和婴儿需要较大的初始药物剂量，而且首剂量之后给药间隔需延长，但是，剂量调整还需权衡患儿的肝、肾功能等其他因素。儿童脂肪含量占体重的比例随年龄而异。早产儿脂肪含量占体重的1%～3%，足月新生儿占体重的12%～15%，1岁幼儿约占体重的30%，成人约占体重的18%。脂肪含量的高低，可影响脂溶性药物的分布。由于新生儿、婴幼儿脂肪含量低，脂溶性药物不能与其充分结合，分布容积小，血浆中游离药物浓度升高，这是新生儿容易出现药物中毒的原因之一。同时，新生儿、婴幼儿脑占身体的比例较成人大得多，并且脑组织富含脂质，血脑屏障发育又不完全，因此脑通透性较成人大，使得脂溶性药物易分布入脑，这是新生儿、婴幼儿容易出现中枢神经系统反应的重要机制之一。

2.药物与血浆蛋白结合率

影响药物分布最重要的因素是药物与血浆蛋白结合能力。由于新生儿的血浆蛋白（特别是白蛋白）浓度较低，白蛋白结合能力弱，这会使部分药物未与血浆蛋白结合，血浆中游离药物浓度高。另外，新生儿血中的胆红素或游离脂肪酸等内源性物质，可与药物竞争血浆蛋白位点，使游离药物浓度增高。从实际的角度来看，蛋白结合率高的药物（如苯妥英钠）、磺胺类、水杨酸盐和地西泮应慎用于高胆红素血症患儿。在年龄较大的儿童，有一些疾病状态可能会影响药物蛋白结合率，包括肝肾综合征、慢性肾衰竭、心力衰竭和营养不良等。

3.血脑屏障

血脑屏障是血液循环与脑脊液中脑细胞之间的渗透性屏障。新生儿血脑屏障不完善，一些药物向脑组织的透过率增加。药物的脂溶性是决定其通过屏障难易和快慢的重要因素之一。这导致婴儿脑内摄取吗啡和巴比妥的量增加。脑膜炎是儿科临床常见疾病，因此通过血脑屏障的程度是选择抗菌药的重要考虑因素。虽然一些药物在正常情况下难以通过血脑屏障，但在脑膜炎时药物透过率会大大增加，脑脊液中可达到足够的药物浓度。这类药物包括青霉素、头孢菌素、利福平、万古霉素、氯霉素和复方磺胺甲唑。

（三）代谢

药物在体内的代谢可分为两个互相衔接的连续时相。在Ⅰ相代谢中，药物在酶 的催化下进行氧化、还原或水解反应。Ⅱ相代谢主要为结合反应。

1.儿童Ⅰ相药物代谢酶的发育

参加Ⅰ相反应的主要代谢酶是细胞色素P450氧化酶系统，它的表达在人体发育过程中存在显著变化。例如，CYP3A7，出生后表达迅速达到最高峰，而后迅速下降至在大多数成人内检测不到的水平。CYP3A4和CYP2C（CYP2C9和CYP2C19）在生命的第1周出现，而CYP1A2是肝脏CYP酶中最晚出现的，基本在出生后1～3个月内出现。

2.儿童Ⅱ相药物代谢酶的发育

儿童Ⅱ相药物代谢酶的表达在人体发育过程中不如Ⅰ相代谢酶变化明显，有待进一步研究。

（四）排泄

肾脏是药物排泄的主要器官。肾脏的排药速率受肾小球滤过率、肾小管分泌和重吸收的影响。肾小球滤过率，新生儿生后第1周内为35ml/1.73m2，成人则为125ml/1.73m2，3～6月龄时婴儿的肾小球滤过率为成人的1/2，6～12月龄时婴儿为成人的3/4。肾小管重吸收和排泄过程是一种耗能过程，各有其最高极限和年龄特点，如葡萄糖吸收极量为每分钟（71±20）mg/1.73m2（新生儿），成人为每分钟（339±51）mg/1.73m2，故新生儿葡萄糖的肾阈较成人低，当静脉注射或口服大量葡萄糖后易出现尿糖。

小儿肾功能不成熟表现于储备能力差，调节代偿幅度小和反应速度慢等三方面。小儿肾功能正常范围较成人大，各项指标成熟时间的个体差异大，故数值应用不能照搬成人，必须考虑肾质量、体表面积、体液总量或细胞外液等因素。

二、儿童药效学特点

药物在不同年龄的人中，如老年人、成年人、儿童，对于药物的反应可能有所不同，特别是儿童，与成人的差别较大。在药物的作用机制中，受体占有重要地位，因此，发育对受体的影响就受到重视，但是此方面的研究较少。现简要举例如下：胰岛素受体在胎儿、新生儿和成人有明显的发育性关系，胎儿、新生儿脐带血中的红细胞和单核细胞与胰岛素的结合比成人多，并且胎儿比新生儿高；早产儿比足月儿高。有人认为这种变化反映出胰岛素在发育的不同时期的不同作用，即在子宫内时期为刺激生长的多肽，而在出生后变为调节糖代谢的激素。

三、儿童用药处方审核要点

（一）掌握儿童禁用或慎用的药物

儿童在不同发育时期具有药物特殊的反应，如新生儿酶系统发育不完全，呋喃妥因有致溶血性贫血的危险，因而新生儿禁用呋喃妥因。四环素类药物可导致儿童牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下小儿；喹诺酮类药物对骨骼发育可能产生不良影响，应避免用于18岁以下未成年人；新生儿应用氯霉素可能出现灰婴综合征等。因此儿童用药应依据药品说明书，特别注意年龄禁忌。

（二）严格掌握用药剂量

儿童对药物的处置能力常随着生长发育产生变化，给药剂量也相应地会产生复杂的变化。应按药品说明书推荐，随儿童年龄（日龄、月龄）及病情不同而不同，仔细计算儿童用药剂量。相同年龄、体重的儿童也可因治疗目的或给药途径不同而产生剂量差异，因此在确定给药剂量时应审慎对待。

如果药品说明书中儿童剂量没有确定，应参考国内外相关诊疗指南或从儿科权威书籍，如《中国国家处方集（儿童版）》 《英国国家处方集（儿童版）》 《WHO儿童处方集》 《马丁代尔药物大典》等中寻求建议；或者参考成人剂量，根据儿童年龄、体重、体表面积进行推算。

1.按儿童体重计算

（1）根据药品说明书推荐的儿童剂量按儿童体重计算：

儿童每次（日）剂量=儿童体重×每次（日）药量/kg

（2）根据成人剂量按儿童体重计算（仅用于药品说明书中未提供儿童剂量时），但对年幼儿剂量偏小，而对年长儿，特别是体重过重儿，剂量偏大。因此，计算剂量时应同时考虑年龄因素，年龄越小所需剂量应相对大些，故常以高限数值计算。

儿童剂量=成人剂量×儿童体重/70kg

实际称量的儿童体重，结果准确；若不知准确体重，实际称量又有困难时，可根据年龄估算。正常儿童体重推算方法如下。

1～6个月儿童体重（kg）=月龄×0.6+3（kg）

7～12个月儿童体重（kg）=月龄×0.5+3.6（kg）

1岁以上儿童体重（kg）=年龄×2+7（kg）

注：用本法推算的儿童体重应视儿童营养状况适当增减。如某些药物要求计算准确，或由于营养问题致体重与年龄不相符时，则需具体称出实际体重。

2.按儿童年龄计算

（1）1岁以内剂量=0.01×（月龄+3）×成人剂量

1岁以上剂量=0.05×（年龄+2）×成人剂量

（2）Fried公式：婴儿剂量=月龄×成人量/150

（3）Young公式：儿童剂量=年龄×成人量/（年龄+12）

根据年龄计算的方法不太实用，很少被儿科医师采用，但对某些剂量不需要十分精确的药物，如止咳药、消化药，仍可根据年龄计算。

3.按体表面积计算

（1）药品说明书按体表面积已推荐儿童药量：儿童剂量=儿童体表面积（m2）×每次（日）药量/m2

（2）药品说明书未按体表面积推荐儿童药量：儿童剂量=成人剂量×儿童体表面积（m2）/1.73m2

由于很多生理过程与体表面积的关系比与体重、年龄更为密切，因此按体表面积计算剂量最为合理，适用于各个年龄段。但体表面积计算比较繁琐，临床使用不便，主要适用于抗肿瘤药、激素等。

（3）根据体重计算体表面积：体重低于30kg儿童的体表面积（m2）=（年龄+5）×0.07或体表面积（m2）=（体重×0.035）+0.1

体重大于30kg的儿童，在30kg体重1.15m2的基础上，每增加体重5kg，增加体表面积0.1m2。如35kg的儿童为1.25m2。体重超过50kg时，则每增加体重10kg，增加体表面积0.1m2。

（4）根据儿童年龄-体重-体表面积折算，见表3-1。

（三）选择适宜的药物剂型和给药途径

口服制剂仍然是目前儿科最常用的剂型，除片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂外，还常用液体口服制剂，包括酏剂、溶液剂、混悬剂和糖浆。这些液体口服剂型一般适用于婴儿或小于5岁的低龄儿童以及不能吞咽胶囊、片剂等固体制剂的青少年。

注射给药时，药物作用发挥较口服快。重症、急症或有呕吐者多用。新生儿静脉给药可直接进入血液循环，对危重新生儿是较可靠的给药途径。但是要按规定速度滴注，不可过快过急。

儿科中皮肤外用药物剂型有软膏、乳膏、凝胶、洗剂、贴剂等，对皮肤和黏膜有局部效果，也常常用来减轻瘙痒，治疗局部的皮肤感染。由于新生儿体表面积相对较大，皮肤角质层薄，故药物经皮肤吸收较成人迅速广泛，尤其在皮肤有炎症或破损时，吸收更多。有的药物（如碘酊、硼酸、糖皮质激素等）经皮肤吸收过多，可发生中毒反应，因此也应严格控制给药剂量，并注意观察。

（四）病理状态下注意调整给药剂量

肝是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物生物转化减慢，血浆中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。肾是药物排泄的主要器官，也是药物代谢的器官之一，极易受到某些药物的影响而出现毒性反应。肾功能受损时，药物吸收、分布、代谢、排泄及机体对药物的敏感性均可能发生改变。因此，儿童存在肝、肾功能不全等特殊的病理状态时，需要根据药物代谢排泄的途径对用药剂量进一步调整。

四、儿童用药的处方审核案例

由于儿童具有许多解剖生理特点，对药物的耐受性、反应性与成人不尽相同，必须熟悉儿科用药的药物选择、给药方法、剂量计算、药物不良反应及儿童禁用药物等方面的特点，以便取得良好的治疗效果，尽量避免或减少不良反应和药源性疾病。

案例

基本信息

患儿，女，5月龄，体重8kg

现病史

以“发热伴少吃2天，抽搐1次”为主诉入院。患儿于2天前无明显诱因出现发热，体温最高39.0℃，伴呻吟、气急、少吃，无抽搐及其他不适症状。外院予注射用头孢曲松0.5g q.d.静脉滴注抗感染2天，病情无好转。1天前患儿出现抽搐1次，表现为双眼凝视，面色发绀，呼之不应，四肢抽动，无大小便失禁，持续约1分钟后缓解，缓解后反应差。

实验室检查血常规

白细胞计数7.2×109/L，中性粒细胞56.0%，血红蛋白94g/L，血小板计数174×109/L，超敏C反应蛋白测定264.2mg/L；降钙素原70.450ng/ml。脑脊液常规：颜色灰白微混，细胞计数1400×106/L，中性粒细胞百分比91%，潘氏试验（++）。脑脊液涂片：革兰氏阳性球菌。脑脊液生化：腺苷脱氨酶1.3U/L，葡萄糖3.4mmol/L，氯113.5mmol/L，蛋白2 333.9mg/L。

过敏史

否认食物、药物等过敏史

诊断

脓毒症，急性化脓性脑膜炎

住院医嘱

注射用美罗培南160mg q.8h.iv.gtt+注射用万古霉素120mg q.6h.iv.gtt

处方审核流程

1.适应证

1～23个月婴幼儿细菌性脑膜炎常见病原菌为肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、无乳链球菌、嗜血流感杆菌、大肠埃希菌，推荐治疗方案万古霉素联合头孢噻肟或者头孢曲松。患儿诊断为化脓性脑膜炎，外院头孢曲松治疗2天后效果不佳，具有美罗培南联合万古霉素使用的适应证。

2.禁忌证

美罗培南注射剂的禁忌证为对美罗培南及其他碳青霉烯类抗生素过敏者以及应用丙戊酸钠的患者。万古霉素注射剂的禁忌证为既往对万古霉素有过敏性休克者。该患儿无药物食物过敏史，目前未使用丙戊酸钠；因此两药均无使用禁忌。

3.评估用药方案合理性

（1）美罗培南剂量：

美罗培南药品说明书推荐对于3个月～12岁的儿童，每8小时按10～20mg/kg给药；治疗脑膜炎时，剂量按每8小时40mg/kg给药。该患儿为化脓性脑膜炎，单次给药剂量20mg/kg，剂量偏小。建议医师修改。

（2）万古霉素剂量：

万古霉素药品说明书推荐婴儿及儿童每天40mg/kg，分2～4次给药。美国感染病学会推荐1月龄以上儿童的细菌性脑膜炎用量为每天60mg/kg，分4次给药。该患儿给药剂量为每天60mg/kg，分4次，给药剂量合理。