尿酸（uric acid）是人体嘌呤代谢的终产物，它是一种弱有机酸，电离的尿酸很容易形成尿酸一价钠盐，以下简称为尿酸盐（urate）。在血液pH 7. 4时，尿酸主要以尿酸盐形式分布于血浆、细胞外液和滑膜液，只有4%～5%的尿酸能与血浆蛋白结合。尿酸的溶解度很低，其分解产物尿囊素的溶解度是尿酸的5～10倍，然而人类体内无分解尿酸为尿囊素的尿酸酶，因此在人体内尿酸就是嘌呤代谢的终产物。37℃时血浆中尿酸的饱和浓度是420μmol/L（7. 0mg/dl）。虽然血浆尿酸水平经常超过此值，但尿酸仍可超饱和地存在血浆中而不析出，其确切机制目前尚不清。

嘌呤代谢与尿酸合成过程需要一系列酶的参与，每种酶的异常都会导致尿酸产生异常。目前研究得比较清楚的尿酸代谢相关酶异常导致的疾病有如下几种：①磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS1）：其基因突变可导致酶活性增高，从而生成过多的1-焦磷酸5-磷酸核糖（PRPP），导致高尿酸血症（hyperuricemia）和高尿酸尿症（hyperuricosuria）。②次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）：莱施-奈恩综合征（Lesch-Nyhan syndrome）是一种X性连锁的遗传性疾病，患者的HGPRT活性几乎完全丧失，造成嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，次黄嘌呤和鸟嘌呤于体内堆积，生成大量尿酸。③葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-PD）：Ⅰ型糖原贮积病（冯•吉尔克病，Von Gierke disease）即为一种G-6-PD缺陷所致疾病，患者体内糖原不能分解成葡萄糖，戊糖分解增加，从而合成大量尿酸，出现高尿酸血症。

尿酸的排泄主要通过肾脏和肾外途径。每日尿酸的2/3经肾脏从尿中排泄，剩余的1/3经消化道由胆道、胃及小肠排出体外。肾功能受损时消化道的尿酸排泄会大大增加，以维持血尿酸水平稳定。尿酸在肾脏排泄的经典模型是由如下4步组成：①肾小球滤过（血中尿酸能100%滤过）；②肾小管重吸收（达98%～100%）；③肾小管再分泌（达50%）；④分泌后的再重吸收（达40%）。所以，最后只有8%～12%经肾小球滤过的尿酸被尿排出体外。负责尿酸重吸收的转运蛋白主要是位于近端肾小管刷状缘侧的尿酸盐转运蛋白1（URAT1）、尿酸盐转运蛋白v1（URATv1）/葡萄糖转运蛋白9 （GLUT9）及有机阴离子转运蛋白OAT4；而负责尿酸分泌的转运蛋白有多药耐药蛋白4（MRP4）及有机阴离子转运蛋白OAT1、OAT2及OAT3。因此，肾脏疾病时引起高尿酸血症的机制主要有两方面：①肾小球滤过率（GFR）下降导致血尿酸滤过减少；②肾小管功能异常导致对尿酸的重吸收增加和（或）分泌下降。

尿酸盐在关节等部位形成结晶沉积并进一步形成结石是痛风（gout）发作的物质基础。尿酸盐结石可以直接破坏骨与关节，而尿酸盐结晶可以诱发炎症促进痛风发作及进展。尿酸盐形成结晶甚至结石导致骨关节破坏的证据早在20世纪50年代就已被发现：Levin等发现尿酸盐形成的结晶及结石可以导致软骨破坏及关节结构破坏；Guerra和Resnick用影像学和组织化学方法证实尿酸结石可以导致侵蚀性骨破坏；Sokoloff等发现尿酸结石不仅可直接破坏骨组织，还可以侵蚀性地破坏软骨及肌腱，从而导致明显的结构损坏。随着现代组织化学等技术的不断发展，使人们对痛风的精细病理有了更清楚的认识，发现导致痛风的尿酸盐结晶或结石周围被肉芽组织包裹；2006年的两项研究进一步揭示炎症在痛风中的重要作用，包括白介素-1β （IL-1β）在内的许多细胞因子都参与发病。

高尿酸血症可以导致如下3种肾损害：

急性高尿酸血症常导致急性肾损害，呈现急性肾衰竭，被称为急性尿酸性肾病（acute uric acid nephropathy）。其发病机制是肾小球滤过的大量尿酸盐在肾小管及集合管析出，形成结晶堵塞管腔所致。一项报道称，正常人联用吡嗪酰胺和高嘌呤饮食数天后出现了急性高尿酸血症，但却不出现肾损害。吡嗪酰胺能抑制尿酸盐从肾脏排泄，所以即使产生了高尿酸血症，尿中尿酸盐水平仍旧很低，故无肾损害发生。为此，急性高尿酸血症时，采取措施（如碱化尿液及水化）防止肾小管中尿酸盐析出及沉积是预防其急性肾损害发生的重要措施。

急性尿酸性肾病通常发生在体内大量组织破坏时，如横纹肌溶解综合征及恶性肿瘤化疗后，大量细胞破坏释放大量嘌呤导致急性高尿酸血症，而诱发肾损害。急性高尿酸血症患者不宜应用促尿酸排泄药物来降低血尿酸，这些药物抑制了尿酸在近段肾小管的重吸收，导致大量尿酸涌入远端肾小管及集合管堵塞管腔，诱发急性尿酸性肾病。许多年前应用替尼酸造成急性可逆性肾衰竭的报道就是一个实例，替尼酸是一种能促进尿酸排泄的利尿剂，在患者使用其他利尿剂已造成体液不足情况下，换用替尼酸，首次用药即可引发急性尿酸性肾病。

慢性高尿酸血症引起的慢性肾脏损害称为慢性尿酸性肾病（chronic uric acid nephropathy），习惯称为痛风性肾病（gouty nephropathy），是最常见的高尿酸血症肾脏损害。尿酸盐结晶沉积于肾组织（主要沉积于肾间质）导致间质性肾炎及纤维化是其主要致病机制。此外，尿酸盐也可阻塞肾小管及集合管。高尿酸血症常合并肥胖、糖尿病、高血压及高脂血症等病，这些疾病也都能加重慢性尿酸性肾病的肾损害。

尿酸在尿路的结晶可引起结晶尿、尿路结石和梗阻。在美国尿酸结石占整个肾脏结石的5%～10%，但是这一比例在全球不同地区各不一样，英国接近这一比例，德国和法国稍高于这一比例，以色列报道的比例最高，占结石的75%。尿酸结石多在痛风的关节症状出现前就已形成，随着血尿酸水平升高和尿尿酸排泄增加，尿酸结石形成的几率增大。

如前所述，高尿酸血症的发病与嘌呤代谢异常和（或）尿酸排泄障碍有关。关于嘌呤代谢异常，目前除前面提到的几个已知的先天性疾病外，知之甚少；而肾脏排泄尿酸障碍，除肾小球滤过功能减低外，人们现已十分注意肾小管尿酸转运蛋白的异常。

某些慢性肾脏病患者肾小球滤过率（GFR）已明显下降但血尿酸水平却正常，而另一些慢性肾脏病患者GFR并无显著下降血尿酸水平却已明显升高，这些事实即提示肾小管尿酸转运蛋白在其中发挥着重要作用。关于这些转运蛋白表达或功能异常导致高尿酸血症的研究甚少，目前研究比较明确的主要有两种转运蛋白：URAT1和URATV1/ GLUT9。URAT1基因突变可以导致肾小管重吸收尿酸的功能改变，临床上出现高尿酸或严重的低尿酸血症。我们通过对部分IgA肾病患者的分析证实了肾功能正常的IgA肾病也有很大一部分伴有高尿酸血症，而且发现伴有高尿酸血症的这部分IgA肾病患者肾脏血管病变和肾小管间质病变明显重于血尿酸正常的IgA肾病患者，这与Myllymaki等报道的一致。我们进一步用免疫组化染色检查发现伴有高尿酸血症的IgA肾病患者肾脏URAT1表达明显高于血尿酸正常的IgA肾病患者。体外试验证明醛固酮可以刺激肾小管上皮细胞高表达URAT1，提示肾脏疾病时局部醛固酮增加可能是刺激URAT1表达增加从而导致高尿酸血症的重要机制之一。URATV1/GLUT9的系统性敲除可引起轻至中度高尿酸血症及严重高尿酸尿症，而肝脏特异性URATV1/GLUT9敲除可引起严重高尿酸血症，说明URATV1/GLUT9在肝脏的尿酸转运及肾脏的尿酸重吸收中发挥着重要作用，关于URATV1/ GLUT9基因突变与血尿酸水平的关系已有报道。

尿酸盐结晶及结石、以及随后发现的炎症反应固然在痛风的发病及进展过程中发挥着重要作用，但是近年来的深入研究发现，痛风的发病机制远非那么简单，事实上，许多组织、细胞、甚至生物分子均参与了该病的发生发展过程。

尿酸盐结石的逐渐扩大可机械性地逐渐增加压力破环周围骨组织，但是更为重要的是结石周围的许多细胞及其分泌的细胞因子、化学趋化因子及某些酶类，在侵蚀性骨破坏及关节损害中发挥着重要作用。这些细胞包括单核/巨噬细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等，其中单核/巨噬细胞系统发挥决定性作用。实验研究证明尿酸盐结晶可促使单核/巨噬细胞分泌环氧化酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2），二者均可促进破骨细胞的形成及增殖。IL-1β是另一个介导骨破坏的重要炎症介质，IL-1β不仅可以促进破骨细胞形成和增殖，而且可以促使间充质细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs）促进骨基质的降解。单核/巨噬细胞还可以表达肿瘤坏死因子（TNF-α），促进破骨细胞的形成及增殖。痛风发病过程中IL-1β和TNF-α活化破骨细胞的机制与类风湿关节炎的发病机制十分相似。

通过对类风湿关节炎及银屑病性关节炎的研究发现，破骨细胞在侵蚀性骨及关节破坏中发挥着重要作用。随后的许多研究也证实，破骨细胞在痛风性关节炎的发病中起着与类风湿关节炎及银屑病性关节炎相似的作用。破骨细胞是一种多核的吞噬细胞，通过吸收矿化的骨组织在骨的重塑中发挥着重要作用。骨髓的造血细胞含有破骨细胞的前体细胞，这类细胞的表面有一种膜受体，称为核因子κB受体激活因子（RANK），当成骨细胞、骨髓间充质细胞等细胞分泌的RANK配体（RANKL）与破骨细胞前体细胞表面上的RANK结合，并有单核细胞集落刺激因子（M-CSF）参与，就能促使破骨细胞的前体细胞分化成为成熟的破骨细胞。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是一种由成骨细胞等细胞分泌的可溶性诱饵受体，它的配体也是RANKL，当它与RANKL结合时，即能抑制RANKL与RANK结合，从而抑制破骨细胞成熟。因此机体能通过OPG、RANK和RANKL的变化来调控成骨与破骨之间的动态平衡，调控骨重塑。痛风患者外周血中破骨细胞样多核细胞明显增多，在RANKL及M-CSF存在时，这些细胞很容易被诱导成酒石酸抗酸性磷酸酶（TRAP）染色阳性的破骨细胞。虽然用尿酸盐结晶直接刺激破骨细胞前体细胞并不能使其分化为成熟的破骨细胞，但是用尿酸盐结晶刺激过的成骨细胞条件培养液却可诱导破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，提示尿酸盐结晶系通过体液调节来诱导破骨细胞形成。后来的实验证实，尿酸盐结晶及结石均可以诱导RANKL和M-CSF分泌、抑制 OPG基因转录及蛋白表达，从而促进破骨细胞分化成熟。

成骨细胞负责新骨形成，它与破骨细胞一起是调控骨重塑的两种主要细胞。成骨细胞的前体细胞分化为成熟成骨细胞的过程需要多种因子参与，这些因子包括RUNX2、osterix、骨涎蛋白（IBSP）、骨γ-羧基谷氨酸蛋白（BGLAP）等。尿酸盐结晶显著抑制这些因子，从而抑制成骨细胞的成熟及骨矿化；尿酸盐结晶周围招募的中性粒细胞，还能进一步抑制成骨细胞分化成熟。这些研究表明，尿酸盐结晶一方面可以直接抑制成骨细胞的形成及骨矿化从而减少新骨形成，而另一方面又可以通过调控RANKL与OPG的比例，间接促进破骨细胞分化成熟，从而使生理状态下的骨重塑平衡遭受破坏，抑制新骨形成及加快骨吸收从而导致侵蚀性骨破坏。

软骨细胞代谢相对缓慢，在关节软骨中，软骨细胞在细胞外基质形成和维持中发挥着重要作用，这些细胞外基质包括各种胶原纤维、蛋白多糖等。尿酸盐结晶很容易沉积于关节软骨表面，导致骨关节炎。关于尿酸盐结晶导致软骨破坏的机制尚不十分清楚，但近期的研究表明，一氧化氮（NO）可能发挥着重要作用，尿酸盐结晶导致的前炎症状态可以导致软骨细胞NO活化，NO可显著抑制蛋白多糖及MMPs的合成，加快软骨细胞的变性，导致骨关节炎，在这一过程中Toll样受体2（TLR2）介导的核转录因子NF-κB活化也发挥了重要作用。此外，COX-2和PGE2也参与这一发病过程。

炎症小体（inflammasome）是由多种蛋白组成的复合体，现已证实它在尿酸盐结晶导致的炎症反应中担负着重要角色。NALP3炎症小体能介导尿酸盐结晶诱发的IL-1β和白介素-18（IL-18）分泌，促进炎症反应。 NALP3基因敲除可以显著抑制IL-1β和IL-18水平及IL-1β受体表达，从而减轻尿酸盐结晶导致的炎症反应。

前已述及，这是因急性高尿酸血症致使大量尿酸从肾小球滤过涌入肾小管及集合管堵塞管腔而发病。如此可导致肾小管内压增加，肾小囊压增加，从而肾小球滤过压下降；尿酸结晶也可以通过血管外挤压肾内小静脉网，而导致肾脏血管阻力增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低。上述机制共同诱发急性肾衰竭。关于急性尿酸性肾病发生过程中，炎症介质及细胞因子等是否参与了疾病发病过程？目前尚缺研究。

许多随机对照研究证实高尿酸血症是慢性肾脏病进展的独立危险因素。早期的研究发现肾髓质间质有尿酸盐小结石形成，围绕结石会有巨细胞反应，因此认为尿酸盐结石的形成以及结石导致的异物反应最终导致慢性炎症和肾脏纤维化。但是后来的多项大型研究显示，慢性高尿酸血症或痛风患者事实上鲜有尿酸盐结石甚至尿酸结晶直接沉积在肾脏，而且发现有尿酸结晶在肾脏沉积者也只有部分患者会发生难以解释的肾功能不全。因此，目前最新的假说是，高尿酸血症可能导致肾脏的自身调节能力遭到破坏，从而导致高血压、微量白蛋白尿直至显性蛋白尿，最终导致肾功能不全的持续进展。动物实验研究结果显示尿酸可以通过活化肾素-血管紧张素系统（RAS）以及COX-2促进血管平滑肌细胞增殖，也可以通过增强单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达和活化核转录因子NK-κB来增强炎症，从而使肾小球前小动脉增厚，导致肾小球及球后缺血。RAS阻断剂可以预防氧嗪酸（oxonic acid）诱导的高尿酸大鼠的肾小球前血管病变、抑制尿酸介导的血管平滑肌细胞增殖，然而，这些可能的分子机制在人体尚缺乏有力的研究证据。

人们对痛风发病机制的认识经历了漫长的过程，最初将其多归咎于淫乱、奢靡的生活，是上帝的惩罚，后来发现尿酸盐结晶及结石是其病因，人们对其发病机制的研究才步入正轨。后来的研究证明尿酸盐结晶及其结石，以及由其导致的炎症是痛风发作的主要机制，为此，人们使用非甾体抗炎药（NSAID）治疗痛风急性发作获得成功；而通过控制血尿酸水平显著抑制了慢性痛风的发展。然而，通过对痛风发病机制的深入研究发现，痛风的发病及进展过程远非人们最初想象的那么简单，包括破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞、中性粒细胞及单核/巨噬细胞等许多细胞都参与其中，NO、TLR2、IL-1β、IL-18、COX-2、PGE2等多种分子也在其中发挥着重要作用。而在痛风发病机制的研究过程中尚存一些难以解释的问题，这些问题值得我们去积极思考和探索。

尿酸是一种弱有机酸，37℃，pH 7. 4时，98%的尿酸在血浆中以一价钠盐形式存在，当其浓度超过420μmol/L（7. 0mg/dl）时易在关节等部位析出形成结晶，导致痛风发作。但问题是某些痛风患者在血尿酸不太高甚至没有大于420μmol/L时就能导致痛风发作，而另外一些高尿酸血症患者（例如肿瘤化疗后患者）血中尿酸水平即便达到甚至远远超过1000μmol/L也不容易导致痛风发作，分析可能的原因是这些患者血浆中有增加尿酸溶解度的物质存在，但是这样的物质是否真存在？是什么物质？它们导致尿酸溶解度发生改变的确切机制是什么？均值得我们探索。

尿酸的一价钠盐在关节等部位析出结晶是痛风发作的始动因素，然而痛风的严重程度与尿酸盐结晶的量以及结晶形成的大小是否直接相关？尚需进一步研究。从尿酸盐结晶形成后机械性破坏及导致炎症反应的角度看，似乎结晶形成的多少及结晶的大小与痛风的严重度相关；但是也有证据证明，一旦尿酸盐结晶促发破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞及某些分子导致痛风发病后，炎症破坏将持续进行，与尿酸盐结晶的大小并无明显关系。这就提示我们在思考痛风发病机制的时候需要多方位、多角度地考虑，甚至通过分析现有发病机制的合理之处及尚存问题，设计更加科学的实验来解决目前尚不清楚和存在争议的问题。