肾小球疾病似有这样一个规律，临床以肾炎综合征（血尿，轻、中度蛋白尿，水肿，高血压，乃至肾功能损害）为主要表现者，病理常呈现为肾小球系膜细胞或系膜及内皮细胞病变（细胞增生等）；而临床上以大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现者，病理常表现为足细胞病变（足突融合等）。

ORG以蛋白尿为主要临床表现，早期出现微量白蛋白尿，后期呈现大量蛋白尿。电镜检查可以见到各种足细胞损伤表现，包括足细胞肿胀、肥大，胞浆空泡变性；足突宽度增加，轻度足突融合；足细胞密度及数量减少；足细胞从基底膜上剥脱等。而且这些足细胞损伤（如足细胞密度及数量减少和足突形态改变）与临床上的蛋白尿及肾功能损害密切相关。因此，ORG是一个足细胞病，现在已成共识。

绝大多数的足细胞病在呈现大量蛋白尿后，即很快出现肾病综合征，但是ORG与它们不同，呈现大量蛋白尿却很少发生肾病综合征，这是为什么？有学者认为这与肾小球足细胞损伤程度、蛋白尿严重度和选择性相关；与肾小管上皮细胞重吸收及降解滤过蛋白的能力相关；与本病尿蛋白增加缓慢，机体足以动员代偿机制抗衡蛋白尿的后果相关，并认为这现象在肾小球高滤过性肾病中普遍存在。上述机制的解释已被一些文献转载，但是它们都具有足够说服力吗？第一个解释似乎认为ORG患者足细胞病变轻所以不出现肾病综合征，但是从上述电镜检查所见及患者蛋白尿程度看，这一解释不能成立；第二个解释推测与近端肾小管上皮细胞处置滤过蛋白的能力增强相关，支持此推测的实验证据足吗？肾小管又为什么会出现这一代偿反应？有待说明；第三个解释可能最合理，但是ORG时机体产生了哪些代偿机制去抗衡蛋白尿后果？作者并未详述，上述第二种解释是否正是这个代偿机制之一，都非常值得今后深入研究。

肥胖时常见脂肪细胞数量增多或（和）体积肥大。既往认为脂肪细胞仅是一个能量储存场所，而近代研究发现，它更是一个非常活跃的内分泌器官。脂肪细胞能分泌许多被称为脂肪细胞因子（adipocytokines）的活性物质，它们包括一些主要由脂肪细胞分泌的因子，如瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、抵抗素（resistin）、内脏脂肪素（visfatin）、网膜素（omentin）、降脂素（adipsin）、酰化刺激蛋白（acylation-stimulating protein，ASP）、禁食诱导脂肪因子（fasting-induced adipose factor）、adiponutrin、 apelin等；同时也包括一些已在其他细胞发现的因子，如肾素、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）等。

脂肪细胞因子在ORG（包括OB-GM及OBFSGS）的发病中发挥什么作用？现在已有一些认识。

足细胞损伤能够表现为形态或（和）功能异常，并由此引起蛋白尿。脂肪细胞因子失调是足细胞损伤的一个重要原因。现有资料已有如下发现：

脂联素基因敲除小鼠能出现肾小球足突融合及白蛋白尿，而给予脂联素后上述病变能够逆转，提示脂联素在维持足细胞正常功能上具有重要作用。进一步研究显示，脂联素的足细胞保护效应是通过活化AMPK及抑制活性氧而获得。

AngⅡ能增加足细胞胞浆游离钙，进而活化氯离子通道，使足细胞去极化；AngⅡ还能使足细胞过度表达瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6，它定位于足细胞裂孔隔膜，参与足细胞信号传导），导致足细胞肌动蛋白细胞骨架重组，足细胞受损，发生蛋白尿。

另外，现已知AngⅡ抑制剂及过氧化酶体增殖体激活受体γ（PPARγ）激动剂的肾脏保护效应，部分系通过抑制PAI-1而发挥，由此提示PAI-1对足细胞也可能有害。

OB-FSGS是ORG的一个重要病理类型，肾小球节段性硬化的发生也与脂肪细胞因子密切相关。现有研究资料有如下发现：

瘦素能促进肾小球内皮细胞增殖，上调其TGF-β1和TGF-βⅡ型受体表达，增加Ⅰ型胶原和Ⅳ型胶原合成；并能刺激肾小球系膜细胞肥大，上调其TGF-βⅡ型受体表达和Ⅰ型胶原合成。肾小球细胞外基质蓄积是OB-FSGS发生的基础。动物实验显示，给大鼠输注瘦素可诱发肾小球硬化；瘦素转基因小鼠的肾组织Ⅳ型胶原及纤连蛋白mRNA的表达显著上调。进一步证实了瘦素的致病作用。

AngⅡ能致高血压，系统高血压传入肾小球即能诱发球内高压、高灌注及高滤过（所谓“三高”）；AngⅡ能收缩肾小球入、出球小动脉，对出球小动脉作用更强，也能使球内“三高”发生。肾小球内“三高”对OB-FSGS发病具有重要作用。AngⅡ还能与胰岛素协同，显著上调系膜细胞TGF-β1及细胞外基质表达，参与OB-FSGS致病。

新近发现肾素可以不依赖AngⅡ，而通过与前肾素/肾素受体结合，刺激系膜细胞合成TGF-β1、PAI-1、Ⅰ型胶原及纤连蛋白，因此肾素也能直接对OB-FSGS发病发挥作用。

TGF-β1可促进细胞外基质合成，PAI-1可抑制细胞外基质降解，均促进OB-FSGS发病，这已为共识不再详述。

肥胖患者常出现胰岛素抵抗等内分泌功能紊乱，它们也参与ORG致病。

脂肪细胞因子能通过“脂肪胰岛素轴”（adipoinsular axis）对胰岛素发挥重要调控作用，其中瘦素、抵抗素、ASP、PAI-1、TNF-α及IL-6能促进胰岛素抵抗，而脂联素、内脏脂肪素和网膜素则能拮抗胰岛素抵抗，如果它们的调控作用发生紊乱，即会出现胰岛素抵抗及高胰岛素血症。

胰岛素能刺激胰岛素样生长因子（IGF）产生。胰岛素和IGF-1可通过磷酯酰肌醇激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）信号转导途径，活化内皮细胞一氧化氮合成酶，导致一氧化氮合成增加；同时，还能减少血管平滑肌细胞内钙离子（Ca ^{2 +}）浓度及Ca ^{2 +}-肌球蛋白轻链敏感性，而导致血管舒张。肾小球前小动脉的扩张，即能导致肾小球内“三高”。持续的肾小球内“三高”将促进OB-FSGS发生。

此外，胰岛素还能直接上调系膜细胞的TGF-β1及细胞外基质（Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、纤连蛋白及层连蛋白）表达，致OB-FSGS。

脂肪细胞能够分泌醛固酮释放因子（ARF），ARF能刺激肾上腺皮质合成醛固酮，因此肥胖患者常出现高醛固酮血症。而肾小球足细胞表面具有盐皮质激素受体，醛固酮能通过此受体作用及损伤足细胞。SHR/cp代谢综合征大鼠常出现足细胞损伤及蛋白尿，醛固酮是其致病因素；高盐饮食能加重肾脏病变，与其能活化醛固酮受体相关。现已知醛固酮是通过诱导效应激酶Sgk1（即血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1）、活化NADPH氧化酶及产生活性氧等机制而导致足细胞损伤。

脂肪细胞因子的上述各种效应都是通过内分泌途径而发挥（脂肪细胞分泌这些因子入血，然后通过循环作用于远隔脏器而发挥效应）。可是，近年发现某些所谓脂肪细胞“特异”的细胞因子如脂联素，也可能被一些非脂肪细胞合成，我们即发现肾小球内皮细胞可以合成及分泌脂联素，而Cammisotto等发现肾小球内皮细胞、系膜细胞及足细胞都有脂联素受体，这就提示我们肾小球内皮细胞分泌的脂联素，能否在肾小球局部以自分泌及旁分泌形式对ORG发病发挥调节作用（包括拮抗ORG发生）呢？这非常值得研究。

同样，前文已谈，脂肪细胞能分泌ARF，ARF能通过血循环到达肾上腺皮质，刺激醛固酮分泌。而近年发现足细胞也具有合成及分泌醛固酮的功能，那么ARF是否也能通过血循环到达足细胞，促其合成醛固酮，然后以自分泌形式在肾小球局部发挥致病作用呢？同样值得研究。

在临床工作中我们存在着一个困惑，即同等肥胖（包括腹型肥胖）的患者为什么有的发生ORG，有的不发生ORG？甚至有时极度肥胖的患者不发生ORG，而超重水平的患者却发生了ORG？也就是说，肥胖患者在ORG发病上可能存在易感性差异，那么是什么因素在决定这个易感性呢？应该说机体同万物一样，永远处在矛盾的对立与统一中，肥胖时前述的许多因子在促进ORG发病，但是机体又一定有保护因子，能与之斗争而拮抗ORG发病。只有致病因子与保护因子失衡，前者占优势时ORG才发生。因此，在研究ORG的发病机制时，大力寻找可能的保护因子十分重要。现在比较肯定的是脂联素是重要的保护因子之一，我们最近的研究发现α-klotho也可能是另一个保护因子。若对保护因子有了充分了解，即有可能寻获新的干预治疗途径。