C3肾小球病是指肾组织内孤立的C3沉积，无免疫球蛋白和C1q沉积的一类肾脏病。最早对该病的认识，始于1974年Verroust等，描述了一组肾小球肾炎患者，免疫荧光检查只有C3沉积，免疫球蛋白和C1q阴性，当时并未将这种疾病独立出来。其后相继有学者报道了表现为系膜增生、内皮增生的肾小球肾炎病例，其免疫荧光仅见C3沉积而免疫球蛋白阴性，先后以不同的名称进行了报道，如“系膜区孤立C3沉积”、“C3沉积性系膜增生性肾小球肾炎”、“伴孤立C3沉积的原发性肾小球肾炎”、“C3沉积性肾小球病”、“C3肾小球肾炎”等。此外，部分MPGN病例也表现孤立的C3沉积，包括Ⅱ型MPGN（即DDD）和部分Ⅰ型MPGN，并以“Ⅰ型MPGN伴孤立的内皮下C3沉积”的名称报道。直到2010年才由Fakhouri等将此病独立出来，正式命名为“C3肾小球病”，根据电镜下超微结构的不同，又可进一步分为DDD和C3肾小球肾炎。目前证实C3肾小球病主要与补体旁路途径的调节失衡导致补体异常活化相关。

补体系统是人体天然的免疫系统，包括30多种蛋白，一部分存在于循环的血液或体液中，另一部分位于细胞膜上。正常生理状态下，补体系统激活，可以通过裂解靶细胞和促进吞噬等作用清除病原微生物或凋亡、坏死的细胞；同时，其活化过程产生的活性片段具有过敏毒素、趋化作用等致炎症作用，因此，补体的过度激活会导致组织损伤。补体系统的活化通常有三条途径，分别为经典途径（classical pathway）、甘露糖结合凝集素途径（mannan-binding lectin pathway）和旁路途径（alternative pathway）。经典途径的激活需要抗体介导，主要参与特异性免疫应答；甘露糖结合凝集素途径和旁路途径的激活，不需要抗体参与，在感染早期即可激活，参与非特异性免疫应答（图1-6-1）。

补体旁路途径为自主活化，正常时C3被低水平地持续水解为C3（H ₂O），再与B因子结合后在D因子作用下生成起始阶段的补体旁路C3转化酶，即C3（H ₂O）Bb，降解C3为C3a和C3b。C3b再与B因子结合，并在D因子作用下生成旁路途径的C3转化酶，即C3bBb，C3bBb再降解更多的C3生成C3a和C3b，由此进入一个正反馈。C3bBb再与C3b结合形成C5转化酶，即C3bBbC3b，降解C5生成C5a和C5b，C5b作用于后续的其他补体成分C6 至C9，最终形成补体活化终末产物，即MAC，导致细胞膜损伤和靶细胞裂解。

补体旁路途径的活化需要一个精致复杂的调节系统以保持其处于平衡状态。由于补体旁路途径活化存在正反馈，因此，体内相应有一系列液相或固相的补体调节蛋白，在各个水平抑制补体旁路途径的激活。H因子通过与B因子竞争性结合C3b，抑制旁路C3转化酶形成；同时，加速C3转化酶降解；还作为I因子的辅助因子，降解C3b生成iC3b和C3f。膜辅助蛋白（MCP，CD46）分布于细胞表面，作为I因子的辅助因子降解C3b和C4b。I因子是一种丝氨酸蛋白酶，在H因子、膜辅助蛋白和补体Ⅰ型受体（CR1，CD35）的辅助下降解C3b成为iC3b和C3dg（图1-6-2）。抑制补体旁路激活的调节蛋白因先天性基因突变或后天获得性自身抗体作用而出现功能异常，即能使补体旁路途径调节平衡失调，补体旁路过度活化。产生的补体代谢片段和补体终末活化产物MAC沉积于肾小球，诱发肾组织损伤。

C3肾小球病的发病机制与补体旁路途径的异常活化以及补体活化产物在肾小球的沉积有关。目前已在C3肾小球肾炎和DDD的病例中，检测到补体调节蛋白的遗传性异常或自身抗体存在，并通过动物实验进一步得到验证。

在家族性C3肾小球病家系中，已经检测到H因子的纯合突变，形成突变的H因子，不具有抑制C3转化酶的功能。对C3肾小球病的散发个例和较大宗病例进行研究，已检测到H因子、I因子和膜辅助蛋白的纯合或杂合突变，同时，这些杂合突变也见于不典型溶血性尿毒症的病例，提示两类疾病在发病机制上具有相似之处。此外，在DDD家系中检测到C3基因两个密码子的杂合缺失，形成了功能亢进的C3分子。在塞浦路斯的一家系中，发现H因子相关蛋白5（CFHR5）的基因突变。除了基因突变，在DDD病例还检测到H因子、C3和CFHR5的基因多态性。至于这种基因变异是否参与了C3肾小球病的发病，尚待进一步对基因功能进行研究证实。

C3Nef是一种IgG型针对旁路途径C3转化酶（C3bBb）的自身抗体，与C3转化酶结合后，延长其半衰期，具有稳定C3转化酶、拮抗H因子的作用，导致C3转化酶持续激活，C3被大量降解，致使血C3水平显著降低，补体旁路途径过度激活。尤其是DDD病例的C3Nef阳性率高达80%。但是，C3Nef在Ⅰ型MPGN病例、少数狼疮肾炎和非肾脏病的病例也可阳性，因此，其在DDD发病机制的作用并不具有特异性。此外，部分病例也可检测到H因子、B因子和C3b的自身抗体，而B因子的自身抗体与其结合后，也可稳定C3转化酶，从而导致补体系统过度激活。

H因子先天性缺乏的Norwegian Yoykshire猪以及H因子基因敲除（Cfh-/-）小鼠，均出现血C3下降，免疫荧光仅见C3在肾小球中沉积，电镜检查可见内皮下、系膜区及基底膜内的电子致密物沉积，是接近人类C3肾小球病的动物模型。给H因子基因敲除的小鼠喂养H因子，血C3水平可恢复至正常，肾小球基底膜内沉积的C3出现溶解。H因子和B因子同时敲除的小鼠（Cfh-/-Cfb-/-）则不出现C3肾小球病，是由于B因子缺乏，不能形成C3转化酶和导致旁路途径过度激活。上述动物实验证实，补体旁路途径的过度活化参与了C3肾小球病的发病。

C3肾小球病包括DDD和C3肾小球肾炎两大类，由于DDD除具有C3肾小球肾炎的基本临床病理特征外，在临床病理特征及其发病机制方面，尚具有自身的独有特点，将在第五节进行专门讨论。本节只着重介绍C3肾小球肾炎的临床病理诊断及其治疗原则。

可发生于任何年龄，男女之间发病率无差异，主要表现为血尿、蛋白尿，可伴有高血压和不同程度的肾功能不全，可出现血C3水平降低，血C4水平多正常。45%～50%病例C3Nef阳性。血清抗HBV抗体、抗HCV抗体、抗核抗体（ANA）及抗中性白细胞胞浆自身抗体（ANCA）等均阴性。有报道个别病例血清单克隆免疫球蛋白或轻链阳性，并证实其为针对补体H因子的自身抗体。多数患者病情缓慢进展，5年和10年进展至ESRD的病例分别占25%和50%。移植肾可在12～18个月内再次复发C3肾小球肾炎。

肾脏病理的常见类型为MPGN，其次为系膜增生性肾小球肾炎和毛细血管内增生性肾小球肾炎，也可表现为肾小球轻微病变、局灶增生坏死性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、局灶硬化性肾小球病等。免疫荧光具有诊断意义，表现为C3强阳性沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁，免疫球蛋白和轻链均为阴性。通过激光微切割技术和质谱分析显示，肾小球内含有补体旁路途径成分和终末补体成分，以C3和C9的含量最丰富，其次为C5、C6、C7、C8和CFHR-1、CFHR-5，而无免疫球蛋白及补体经典途径的代谢成分C1、C2和C4，这与DDD病例的分析结果一致。电镜检查可见肾小球内皮下、系膜区的电子致密物沉积，个别病例可伴有上皮下驼峰样电子致密物和节段性基底膜内电子致密物沉积。

临床表现无特异性，血清补体C3降低而C4正常，除外继发性疾病，即提示本病。肾活检组织免疫荧光检查是诊断本病的主要依据。肾小球仅见C3的强阳性沉积，分布于系膜区及毛细血管壁，无免疫球蛋白及其轻链和C1q沉积；同时，电镜检查除外DDD，即可诊断C3肾小球肾炎。进一步检查补体旁路调节蛋白（H因子、I因子）水平、及其自身抗体和基因突变，对于明确疾病发病机制和采取针对性治疗措施很重要。但是有关补体代谢的检查方法，尚未得到广泛应用，目前仍处于研究阶段。

鉴别诊断：①DDD：两者的临床表现和肾活检的光镜组织学特点相似，但是DDD的免疫荧光表现有其特点，典型的DDD可见C3沿肾小球毛细血管壁呈条带样、系膜区呈圆圈样分布，可伴肾小囊壁和肾小管基底膜的线条样沉积；电镜检查可见其特征性改变，肾小球基底膜致密层呈均匀飘带样的电子致密物沉积。②链球菌感染后毛细血管内增生性肾小球肾炎：部分C3肾小球肾炎的病理光镜表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎，电镜下可见上皮下驼峰状电子致密物，与急性感染后肾小球肾炎难以区分。但是，急性感染后肾小球肾炎的肾组织免疫荧光检查常伴IgG沉积，而且疾病呈自限性，发病后6～8周血清补体C3恢复正常，临床症状逐渐缓解。若表现为持续性低补体血症，血尿、蛋白尿不缓解，甚至病情进行性加重，即应考虑为C3肾小球肾炎。

C3肾小球肾炎属于少见病。而且由于C3肾小球病的独立命名时间较短，临床上尚缺乏大宗病例的治疗经验。现在的治疗措施如下：一般性治疗包括应用ACEI或ARB类药物控制高血压及减少尿蛋白排泄，以及进行调脂治疗等。主要治疗是针对补体旁路调节异常的治疗，包括：①血浆输注：针对补体抑制因子的基因突变，导致其功能缺陷者。如H因子突变的家族性C3肾小球肾炎患者，此方案可使病情得到有效的控制。②依库珠单抗（eculizumab）：为抗C5单克隆抗体，可阻断终末补体活化产物MAC的形成，减轻炎症反应。有部分C3肾小球肾炎和DDD病例，治疗后病情减轻。但其确切疗效尚需进一步研究验证。③免疫抑制剂：针对C3Nef等自身抗体进行治疗，对于活动的C3肾小球病可能有抑制炎症作用，少数病例治疗后有一定疗效。但是关于病例的入选及免疫抑制药物的选择和用法，目前尚无统一认识。

总体上讲，C3肾小球肾炎预后较DDD好，目前的临床观察主要来自非MPGN型C3肾小球肾炎，短期预后较好。Ginesta等延长随访至7年以上，发现部分患者已进入维持性透析治疗，提示长期预后可能较差；但是Orfila等对部分患者随访至10～17年，只有2/13例患者出现中度肾功能减退。上述差异可能与当时的C3肾小球肾炎诊断标准不统一及病例数少有关。来自美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）的报道，对12例C3肾小球肾炎随访26个月，无明显肾功能下降，因此认为C3肾小球肾炎病程相对缓和，预后相对较好。C3肾小球肾炎肾移植后复发率也较DDD低。