多种病因和系统性疾病可导致MPGN，称为继发性MPGN，见于慢性感染、自身免疫性疾病、异常球蛋白血症等。继发性MPGN的常见病因见表1-6-1。本节重点介绍导致继发性MPGN的常见疾病的临床病理特征及其发病机制。

丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致继发性MPGN最常见的病因，可通过免疫复合物介导或混合性冷球蛋白血症（Ⅱ型和Ⅲ型）而导致MPGN。

临床及实验室表现：有HCV慢性感染史，肾小球肾炎多在HCV感染10年以上发病，60%以上的病人表现肝功能异常，20%的病人符合慢性丙型肝炎或肝硬化的诊断。血清HCV抗体或（和）HCV RNA阳性。其中，约2/3的病例血清冷球蛋白阳性，类风湿因子阳性，血清C3和C4降低。常见的肾脏症状是蛋白尿伴轻度肾功能不全，70%的病例出现大量蛋白尿，部分合并血尿。

肾脏病理表现：最常见的病理类型是Ⅰ型MPGN，其次为Ⅲ型MPGN（Burkholder亚型）。若合并冷球蛋白血症时，除表现MPGN的病理特征外，还具备以下特点：肾小球毛细血管内细胞增生明显，伴有单核细胞和中性白细胞浸润，内皮下和毛细血管腔内可见大量免疫复合物沉积，形成白金耳和微血栓；电镜可见电子致密物内有微管样、指纹样等有形结构，提示为冷球蛋白形成的结晶。

发病机制：HCV感染可形成HCV抗原血症，并与相应抗体结合，形成抗原抗体复合物沉积肾小球，导致免疫复合物介导的肾小球肾炎。另一方面，HCV感染可诱发混合型冷球蛋白血症，由它引起肾损害。HCV通过其包膜蛋白E2与B细胞膜上的受体CD81结合后，降低了B细胞的活化阈值，刺激多克隆的B细胞活化，产生了针对IgG的多克隆IgM抗体，首先形成Ⅲ型冷球蛋白血症；进一步多克隆B细胞在病毒刺激后过度活化，发生了染色体易位和免疫球蛋白基因重排，转化为单克隆B细胞的异常增生，产生单克隆IgM型类风湿因子，即形成Ⅱ型冷球蛋白血症，导致冷球蛋白血症性肾小球肾炎。

治疗及预后：主张以抗病毒治疗为主，采用α干扰素联合利巴韦林（ribavirin）治疗，也有研究显示聚乙二醇干扰素（peginterferon）联合利巴韦林治疗效果更优。有报道病毒复制指标下降后，肾病可相应减轻，蛋白尿减少。多数患者病情常进行性发展，抗病毒治疗难以逆转肾脏病变。

又称为冷球蛋白血症性肾小球肾炎（cryoglobulinemic glomerulonephritis），MPGN是其最常见的病理类型，该病是由冷球蛋白沉积于肾小球诱发炎症及增生性病变而引起。冷球蛋白是血液中在低温（4℃）发生凝集沉淀、而温度回升至37℃时溶解的一种免疫球蛋白。冷球蛋白血症根据血中冷球蛋白的成分不同分为三型：Ⅰ型含一种单克隆免疫球蛋白，多为IgGκ或IgMκ；Ⅱ型含一种单克隆免疫球蛋白（多为IgMκ）和多克隆球蛋白（通常为IgG）；Ⅲ型由多克隆免疫球蛋白组成，多为IgG和IgM。Ⅱ型和Ⅲ型属于混合性冷球蛋白血症。三型冷球蛋白血症的特点及其常见疾病见表1-6-2。

临床表现：多为隐匿起病，肾脏症状表现为血尿、蛋白尿、高血压伴肾功能不全，约20%病人表现为肾病综合征。全身表现类似系统性血管炎的特点，表现为乏力、不适、皮肤紫癜、雷诺征、关节痛和关节炎、腹痛、周围神经病、肢体远端溃疡等。

实验室检查：血清冷球蛋白阳性，进一步分析冷球蛋白的成分，进行免疫分型。Ⅰ型的血免疫固定电泳，可见单克隆免疫球蛋白，多为IgG和IgM，也可见IgA，轻链则以κ多见；Ⅱ型和Ⅲ型的类风湿因子常为阳性，其中Ⅱ型单克隆免疫球蛋白以IgMκ为主。90%的患者有低补体血症，血清C4降低常见，也可见血清C3减低。

肾脏病理：光镜表现为MPGN的病理特征外，冷球蛋白血症相关性MPGN常表现明显的炎症渗出性改变，肾小球内可见较多的单核细胞伴中性白细胞浸润；其次，肾小球内皮下可见PAS阳性的沉积物，并可突入毛细血管腔内，形成类似于白金耳和微血栓的结构。少见新月体形成。约1/3病例合并血管炎，以小动脉受累为主，表现为动脉内膜炎，血管内膜下或血管腔内可见冷球蛋白沉积或血栓，少见透壁性坏死性血管炎。免疫荧光检查肾小球内沉积的免疫球蛋白种类，与血清中冷球蛋白成分一致。Ⅰ型冷球蛋白血症可见肾小球内单克隆免疫球蛋白和轻链沉积伴补体C3和C1q沉积，以单克隆IgG-κ常见，华氏巨球蛋白血症可见单克隆IgMκ沉积。Ⅱ型和Ⅲ型可见多克隆免疫球蛋白伴补体C3和C1q沉积，以IgG和IgM常见，其中Ⅱ型冷球蛋白血症可见单克隆IgMκ强阳性沉积。电镜检查可见肾小球毛细血管腔内浸润的单核细胞具有丰富的溶酶体；内皮下和系膜区可见电子致密物沉积，上皮下及毛细血管腔内有时也可见沉积。沉积的电子致密物呈颗粒样基质或形成有形子结构（substructure），尤其是Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白血症含有单克隆免疫球蛋白成分时，易形成结晶，形态多种多样，如纤维状、微管状、晶格样和指纹状等，以直径20～35nm的微管结构最常见。由此可见电镜检查对于冷球蛋白血症性肾小球肾炎的诊断具有重要价值。

治疗和预后：包括针对原发病的治疗、冷球蛋白血症的治疗和对症治疗。Ⅰ型冷球蛋白血症应针对其原发病，治疗骨髓瘤和淋巴瘤为主。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症患者病程中，部分病例可发生自发性部分或完全缓解；但是多数患者的肾脏和全身表现反复发作或加重，与血中冷球蛋白水平的波动有关。针对冷球蛋白血症可用糖皮质激素联合细胞毒药物（环磷酰胺或硫唑嘌呤等）进行治疗；对于严重肾脏病、发生指（趾）端坏疽或重要脏器受累者，也可用血浆置换疗法清除血清中的冷球蛋白。ESRD患者，可采用透析和肾移植，但移植肾可再次复发冷球蛋白血症性肾小球肾炎。