目前认为，IMN是一个器官特异性自身免疫性足细胞病。循环中的自身抗体与足突上的靶抗原结合形成免疫复合物沉积在上皮下，激活补体系统，诱发肾小球毛细血管壁损伤，出现蛋白尿。近50余年，随着研究深入，人们对IMN发病机制的认识已取得了很大进展。

1956年，Mellors和Ortega首次报道：通过免疫荧光检查，在MN患者肾组织切片中，发现免疫复合物呈现在肾小球毛细血管壁。从此开启了对MN发病机制的探索历程。几十年来，人们对MN致病抗原认识过程大致经历了如下几个阶段：

1959年Heymann等利用大鼠近端肾小管刷状缘的组织成分Fx1A免疫大鼠制作成功人类IMN模型，即Heymann模型，并在血液中找到含有Fx1A的免疫复合物，所以当时认为IMN是由循环中的Fx1A抗原与抗体形成免疫复合物沉积于肾小球致病。1978年Couser等运用抗Fx1A的IgG抗体灌注分离的大鼠肾脏，重复出Heymann模型的病理表现，免疫荧光检查见IgG沿肾小球毛细血管壁呈细颗粒样沉积，电镜检查可见电子致密物广泛沉积于肾小球上皮细胞下及足突裂孔上，提示Fx1A在肾小球中形成的原位免疫复合物也能致病。

1983年kerjachki等发现存在于大鼠足细胞表面及近端肾小管刷状缘上的致病抗原成分是糖蛋白megalin（原称为GP330）。megalin为跨膜糖蛋白，由4600个氨基酸组成，其胞外区N端的小糖化片断可能是其抗原决定簇。1990年又发现第二个抗原成分，即受体相关蛋白（for receptor associated protein，RAP），它能结合于magalin上。试验显示当循环抗体与足细胞表面的megalin及RAP结合后，即能形成上皮下原位免疫复合物致病。但是遗憾的是megalin在人类足细胞上并不表达，甚至与megalin结构相似的抗原也未能发现。

对于人类MN致病抗原研究的重大进展起始于2002年Debiec等对同种免疫新生儿膜性肾病（alloimmune neonatal membranous nephropathy）的研究，患此病的新生儿出生时即出现NS，肾活检证实病理类型为MN。Debiec等在患儿足细胞的足突上发现了中性肽链内切酶（neutral endopeptidase，NEP），并首次证实它是导致人类MN的一个自身抗原。研究发现，此类患儿的母亲均为先天性NEP缺乏者，而其父亲正常，故母亲在妊娠过程中即会产生抗NEP抗体，该抗体可以透过胎盘与胎儿肾小球足细胞上的NEP结合，形成原位免疫复合物，激活补体生成C5b-9，损伤足细胞，导致MN发生。但是此抗原是否也参与成人IMN的发病，并不清楚。

2009年Beck等通过检测IMN患者的血清，发现75%～80%的患者血清M型磷酸酯酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗体阳性，而在继发性膜性肾病、其他肾小球疾病和正常人的血清中此抗体皆阴性。后来，又有学者从IMN患者肾小球沉积的免疫复合物中分离出了PLA2R抗体，而Ⅴ型狼疮性肾炎和IgA肾病患者的肾组织却无此抗体。上述研究均表明抗PLA2R抗体为IMN所特有。PLA2R，这一人类肾小球足细胞上具有丰富表达的蛋白成分，目前已备受关注，已明确它是人类MN的另一个重要自身抗原。

新近有学者提出醛糖还原酶（aldose reductase）、超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase-2）和α-烯醇化酶（α-enolase），也可能是导致人类IMN的足细胞抗原成分，但它们在疾病发生与进展过程中的作用尚未明确。

应用免疫荧光或免疫组化方法检查人IMN患者肾小球毛细血管壁上沉积的IgG亚类，发现主要是IgG4，但是常同时并存较弱的IgG1、IgG2或（和）IgG3。已知IgG4分子具有“半抗体交换”（half-antibody exchange）特性，交换后重组的IgG4分子的两个Fab臂即可能结合不同的抗原，致使此IgG4抗体-抗原复合物不能与补体结合，失去激活补体能力。那么，IMN患者的补体系统是如何被激活的呢？一种解释是，抗PLA2R抗体虽然主要由IgG4构成，但是常伴随其他IgG亚型，补体系统即可能通过伴随的IgG1、IgG2或（和）IgG3激活。对同种免疫新生儿膜性肾病的研究显示，母亲血清只存在抗NEP的IgG4抗体时，新生儿不发病，只有同时存在抗NEP的IgG1和IgG4抗体，新生儿才会出现蛋白尿，此观察似支持这一观点。另一种解释是，IgG4虽然不能从经典途径及旁路途径激活补体，但是近年发现它仍可能从甘露糖-凝集素途径激活补体系统，特别是其糖类侧链结构发生变化而导致其免疫活性改变时。

检测患者血清PLA2R抗体，不但对IMN诊断及鉴别诊断有帮助，而且研究显示血清PLA2R抗体滴度还与疾病活动性密切相关。IMN发病时血清PLA2R抗体滴度升高，病情缓解时PLA2R抗体滴度下降直至转阴（有的患者在蛋白尿消失前数月血清抗PLA2R抗体就已转阴），复发时其滴度再次上升。所以，临床上可监测血清PLA2R抗体滴度，来判断IMN的疾病活动性。尽管PLA2R抗体滴度与疾病病情相关，但是有时仍能发现某些患者的血清抗体滴度与蛋白尿程度并不相关，血清抗PLA2R抗体已转阴，但是蛋白尿仍持续在2～3g/d水平，对这种现象的解释是：尽管促使IMN发病的免疫反应已缓解，但是长时间病程导致的肾小球硬化（局灶节段性硬化及球性硬化）和肾小管间质纤维化致使蛋白尿不消失。

在肾小球上皮下的免疫复合物（循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成），要通过激活补体形成膜攻击复合体C5b-9，才能损伤足细胞致病。在被动Heymann肾炎大鼠模型中，予以抗Fx1A抗体后，再予眼镜蛇毒因子耗竭补体，可显著减少C5b-9在肾脏的沉积，蛋白尿减轻；另外，给予具有固定补体作用的绵羊抗大鼠Fx1A抗体γ1亚类，大鼠将发生蛋白尿；而给予无固定补体作用的抗Fx1A抗体γ2亚类，即使在肾小球足细胞上沉积了大量免疫复合物，但是无C3沉积，大鼠不出现蛋白尿，由此说明足细胞上沉积的免疫复合物必须通过激活补体才能致病。

补体有3条激活途径，包括经典途径、旁路途径及甘露糖-凝集素途径。由于肾小球毛细血管壁上很少有补体C1q沉积，故目前认为IMN主要是从旁路途径而非经典途径激活补体，其具体机制为：一方面抗Fx1A抗体可增强C3b在肾小球足细胞下沉积，促进C3转化酶（C3bBbP）形成；另一方面，抗Fx1A抗体还可拮抗补体调节蛋白如H因子的调节作用，延长C3转化酶（C3bBbP）半衰期，维持旁路途径活化。但是，正如前述，少数IMN患者的补体系统是否是由甘露糖-凝集素途径激活？很值得研究。

补体激活形成的终末产物即膜攻击复合体C5b-9可在细胞膜上形成非选择性亲水跨膜通道，或在其周围形成“膜漏网”，即在细胞膜上“打孔”。溶解量的C5b-9可使细胞穿孔坏死，而亚溶解量的C5b-9则可作为人肾小球足细胞的一种刺激剂，插入细胞膜活化细胞，产生多种活性介质，损伤足细胞，产生蛋白尿。

足细胞处于肾小球滤过膜最外层，它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障，而且在维持肾小球毛细血管袢的正常开放、调节静水压、合成GBM基质及维持其代谢平衡上起着重要作用。其结构与功能的完整性对于维护滤过膜的正常功能具有重要意义。足细胞在GBM上稳定附着和发挥正常功能需要一组足细胞相关蛋白来维系。根据蛋白的分布部位将其分为：裂孔隔膜蛋白、顶膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。IMN发病时无论是原位免疫复合物形成及循环免疫复合物沉积，或是补体膜攻击复合体C5b-9产生，都与足细胞有着密切联系，而其也是最终的受损靶细胞。

目前研究认为，膜攻击复合体C5b-9插入足细胞膜后，破坏了裂孔隔膜蛋白nephrin与足细胞膜的锚定结构，使裂孔隔膜蛋白复合体结构解离，同时还导致骨架蛋白结构松散，顶膜蛋白丢失，负电荷屏障受损，这些足细胞相关蛋白的异常均加速了足细胞结构与功能的损伤。还有研究指出，C5b-9可通过转换生长因子-β（TGF-β）/Smad 7通路及活性氧产生导致足细胞损伤，促使足细胞凋亡与脱落。脱落的足细胞产生的蛋白酶能够进一步加重肾小球滤过膜损伤。裸露的GBM能与肾小囊壁黏连，启动肾小球硬化机制。还有研究发现C5b-9还参与了足细胞细胞周期的调节，上调了细胞周期抑制蛋白p21及p27，阻止了足细胞增殖，同时C5b-9通过损伤DNA加速了足细胞死亡。

综上所述，目前对于人IMN的研究已经取得了重要进展。肾小球上皮下的免疫复合物沉积或原位形成，及由此引起的补体系统活化、膜攻击复合体C5b-9产生，最终造成足细胞损伤，这是IMN的重要发病机制。但是对IMN发病机制的认识仍存在不少未明之处，需要更进一步深入研究澄清。