5.5　虫草素具有抗肿瘤作用

根据目前的研究状况，虫草素的抗肿瘤作用大致可分为以下几方面。

虫草素对肿瘤细胞RNA的抑制现已证实，虫草素可渗入到RNA中，其磷酸化物3′-ATP对L5178Y细胞中的依赖DNA的DNA多聚酶α和β的活力无影响，但对核Ploy（A）多聚酶有很强的抑制作用，从而影响mRNA的形成，继而影响蛋白质合成。

清华大学、复旦大学附属医院等单位合作实验的结果也证实，虫草素对SKOV3、HO-8910、HO-8910-PM癌细胞株生长抑制的时间和浓度，均呈浓度依赖的抑制效应。60 mg/mL虫草素对SKOV3、HO-8910、HO-8910-PM癌细胞作用48 h，抑制率分别达到45.6％、77.7％、78.3％。200 μg/mL虫草素对K562、MCF-7、SW620癌细胞抑制率分别达到95.69％、59.09％、80.08％。

虫草素对卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、恶性黑色素肿瘤和白血病细胞有明显的生长抑制作用，对癌细胞的抑制可能为通过诱导凋亡。清华大学同美国癌症研究中心合作，对恶性黑色素肿瘤和乳腺癌的生长抑制进行研究，其结果证实，虫草素的抑瘤率达到80％左右。

通过对子宫颈癌传代细胞（HeLa）的研究表明，虫草素可以使完全核糖体和核糖体的前体（45S）水平显著降低，18S核糖体的前体可以从45S核糖体中分裂，但32S核糖体的前体不能从中产生；tRNA的合成也被降低，核不均一RNA的合成没有受到影响，但胞浆不均一RNA的合成轻微减少；虫草素还能抑制人子宫颈癌传代细胞（HeLa）的mRNA的转录，但对hnRNA和转运至细胞浆没有影响；通过对L1210细胞中核糖体RNA、非多聚腺苷酸核不均一RNA和多聚腺苷酸核不均一RNA的合成测定，都表明虫草素能对各种形式的RNA起抑制作用，同时2′-脱氧柯福霉素能增强这种抑制作用。

在对Novikoff肝癌细胞的研究中发现，虫草素可以阻碍45S rRNA前体的合成，其浓度与hnRNA的合成相对抗，其活性形式3′-脱氧腺苷-5′-三磷酸盐对主要负责hnRNA合成的RNA聚合酶Ⅱ比对主要负责rRNA前体合成的RNA聚合酶Ⅰ敏感。研究结果表明，虫草素通过对肿瘤细胞RNA的抑制表现出抗肿瘤作用。

通过研究虫草素对信号传导通路的调节发现，以黑素细胞刺激激素（α-MSH）处理S-91鼠黑色素瘤细胞6 d，可引起酪氨酸激酶（TPK）活性升高90倍。此酶信号传导途径的紊乱可以促使肿瘤的发生与发展，说明虫草素可以通过抑制此酶的活性，进而抑制肿瘤的形成。另外，虫草素可在肿瘤增殖过程中抑制血管新生而呈现其抗癌作用，还可以通过激发肿瘤细胞中腺嘌呤核苷A3受体，从而抑制小鼠B16-BL6黑素瘤细胞和Lewis肺癌细胞的生长。开展虫草素对信号传导通路调节的研究，将为攻克癌症打开又一个新的突破口。

研究发现，用虫草素皮下注射接种了艾氏腹水癌的小鼠，可使小鼠中位生存期延长到60 d，而对照组仅为19 d。这说明，虫草素对小鼠艾氏腹水癌有明显的抑制作用，能明显延长接种艾氏腹水癌小鼠的存活时间。用低剂量（30 mg/kg·d，9 d）和中剂量（60 mg/kg·d，9 d）虫草素及环磷酰胺（20 mg/kg·d，9 d）对昆明小鼠的S180瘤细胞进行试验，结果表明，抑瘤率仅分别为45.72％，49.11％和55.91％，三者的治疗效果都不甚理想；若将虫草素与环磷酰胺两者联合使用，它们对S180瘤细胞的抑瘤率就可提高到88.55％。由此可见，虫草素可增强抗癌药环磷酰胺的作用，作为临床抗肿瘤药物的辅助药有研究应用价值。

虫草素的抗肿瘤作用与其抑制DNA和RNA的合成有关，进一步的研究表明，虫草素可选择性抑制mRNA，因而影响蛋白质合成，其对L5178细胞增殖的IC50为0.27 μmol/L，抑制作用可被腺苷取消。这是因为虫草素与腺苷竞争核苷磷酸酶，阻止mRNA的合成，此外，虫草素还可引起白血病细胞凋亡及有丝分裂细胞S和G2期的延长。

还有研究表明，虫草素对人鼻咽癌KB细胞和人宫颈癌HeLa细胞等皆具有明显的抑制作用。科学家推测，虫草素可能有3种抑制肿瘤的机制：一是虫草素的游离羟基可以渗入肿瘤细胞DNA中而发生作用；二是抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸盐和三磷酸盐的衍生物，从而抑制肿瘤细胞的核酸的合成；三是阻断黄苷酸胺化形成鸟苷酸的过程。

虫草素对人鼻咽癌细胞（KB）培养和HEp细胞具有一定的细胞毒性作用，如虫草素对KB细胞的生长有抑制作用，能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，增强血清的溶菌能力。研究认为，虫草素的细胞内靶分子可能是腺苷受体。以基质胶蚀斑法对小鼠的血管新生进行检测，通过检测基质胶中的血管蛋白，可确定周围组织至基质胶蚀斑的血管新生量。采用口服给予虫草素并与对照组比较，结果表明，虫草素依赖性地抑制血管新生。因此，认为其抗癌作用机制也与此有关。

利用虫草素同时处理癌细胞和正常细胞，结果发现对癌细胞分裂抑制率达到58％，而对正常细胞分裂抑制率为5％。这表明虫草素对人体可能存在较小的副作用。

虫草素LDH纳米复合物对U937肿瘤细胞有抑制作用，它是一种将虫草素置换层状双氢氧化物并插入到LDH层间而得到的稳定虫草素/LDH纳米复合物。将复合物作用于U937肿瘤细胞，研究其对肿瘤细胞的抑制作用，发现LDH能够抑制U937肿瘤细胞的腺苷脱氨酶对虫草素的降解。虫草素/LDH纳米复合物可抑制肿瘤细胞的复制生长，诱导细胞凋亡，这也为虫草素应用提供了有效的技术方案。

通过虫草素与小牛胸腺DNA作用机制的研究发现，DNA荧光光谱先是增强然后减弱，最终伴随轻微的蓝移。这表明，虫草素可能插入DNA双螺旋碱基对间；同时，磷酸盐的淬灭作用说明虫草素与DNA的磷酸基团也能发生作用。最后通过Scatchard方程作图证明：虫草素与DNA可能存在两种作用方式，即插入方式和与DNA的磷酸基团相结合的方式。虫草素对肿瘤细胞DNA的抑制机制还有待于进一步研究。