第三节　质量源于设计

药品的质量管理，曾经被认为重在检验，即质量源于检验（QbT，Quality by Test，终端检验）。

然而，任何品质有保障的产品，都是依据严格的工艺规范生产制得（QbP，Quality by Process，过程控制，质量源于生产）。

基于现代药物生产的科学监管和发展要求，已经证明：只有充分运用先进的技术手段，针对生产工艺过程进行优化完善、质量管理和风险控制，才能够保障生产工艺路线的稳定可靠，制得低风险和高品质的产品，即：质量源于设计（QbD，Quality by Design）。

药物分析检验评价是保障药品质量的手段，质量源于设计的生产过程的质量管理和风险控制措施，才是保障药品质量的关键。

一、质量源于设计的起源与定义

美国FDA自2002年启动“基于风险管理的21世纪新版cGMP”起，即开始推行QbD的质量管理理念。要求在全面掌握产品质量与制备过程关系的情况下，针对制造过程，采用实时过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）实施关键质量属性（CQA，Critical Quality Attribute）的实时测量与生产过程关键工艺参数（CPP，Critical Process Parameter）的控制，进行风险管理，保障产品的高质量。

ICH于2004年在Q8中明确了QbD的定义为：具有明确预期目标（质量指标），充分掌握产品质量属性与生产工艺过程和关键工艺参数控制（设计空间，Design Space）的相关性，在生产过程的科学控制和质量风险管理的基础上，进行药品开发和质量控制的系统措施。

根据QbD的理念（ICH指南Q8、Q9和Q10），为了研究开发和生产制得高质量的药品，研发过程中必须对可能影响药品质量的各种因素进行全面系统的探究和生产过程控制（PAT），只有这样，最终制得产品的质量才有充分的保障。

二、质量源于设计的主要控制因素

质量源于设计在制剂产品开发中，需要考虑的主要因素涉及：满足预期用途的剂型和处方选择、产品开发设计过程和生产制备工艺参数。

具体内容包括：对制剂产品质量至关重要的原料药、辅料、包装密封系统以及生产制备工艺参数，均应明确并有控制策略。对制剂成品质量有影响的关键处方属性和生产工艺参数，可以通过相应参数在一定的变化范围内建立设计空间，确定它们对产品质量的影响程度。

1.药品的物料

（1）原料药因素

对于原料药，需要研究其理化和生物学特性，确定影响药物生产可行性和药效的关键质量属性，或需要特别控制的原料药特性（如：固体特性）。原料药需要考察的关键质量属性包括：溶解性、水分含量、粒度分布、晶型特征、生物活性和渗透性等，以及这些属性之间可能存在的相关性。通过以上关键质量属性的考察，以便确定原料药适宜的成盐形式、晶型状态或粒度要求等。

BCS分类（Biopharmaceutics Classification System，依据原料药溶解性和渗透性的分类）在口服固体制剂处方设计方面具有十分重要的指导意义（表1-2）。

所以，原料药的质量特征，还需要进一步结合制剂进行研究，必要时可制定满足特定制剂要求的针对性的原料质量指标（如：低溶解低渗透药物的微粉化与粒度控制要求、注射用原料药的安全性指标等），并考察原-辅料的相容性、各辅料之间的相容性，甚至同时存在的多个药物成分间的相容性。

（2）辅料因素

制剂处方工艺中所选用的全部辅料的功能和作用应该进行充分的论证。辅料的考察因素包括：辅料的种类、性质、处方比例等，以及它们对成品效能（如：稳定性、生物利用度等）或生产可行性的影响。亦即：需要对制剂工艺过程中使用的所有物质进行考察研究，不管它们是否在成品中最终出现（如：工艺助剂），并研究各辅料间的相容性，例如双保护剂系统中的保护剂组合的相容性。

辅料的目标效能（如：抗氧剂、渗透促进剂、崩解剂、控释剂等）及其发挥程度的考察，应涵盖在药品预期的整个有效期限中。辅料效能的比较与分析，也是制剂处方工艺中，辅料的选择以及制剂质量标准制定的依据。必要时，还需要提供辅料的安全性数据。

2.制剂产品

（1）处方工艺开发

处方工艺开发研究应该与目标产品的效用和给药途径相适宜。体现处方工艺的优化完善过程。具体包括：物料选择（如原料、辅料、包装贮存系统、给药装置等），工艺流程与控制，甚至类似产品的成功开发经验。

为确保产品质量，常常需要通过试验设计和研究，确定影响成品质量的关键工艺参数以及不同工艺参数之间的相互作用（设计空间）。确定产品的关键质量指标，如：辅料量的允许变化幅度等。

制剂处方工艺研究，应该针对关键的临床（安全性和有效性试验，以及任何生物利用度或生物等效性试验）研究用处方、主要稳定性研究用处方以及最终制剂产品处方，进行归纳比较，明确组成的任何改变，以及处方变更的合理性。

口服制剂体外溶出行为的设计、分析和比较，与适宜溶出限度的制定，既是处方设计的重要内容，又是口服制剂体内-体外相关性研究的重点，并有可能为工艺变更后的生物等效性试验豁免提供依据。

制剂产品的任何专属特征设计（如：片剂刻痕、过量装填、影响成品的防伪措施）均须明确说明其合理性。

（2）过量投料

制剂生产中，应尽量避免为弥补生产或贮存过程中的降解损失，采用过量投料进行补偿。在生产过程中，如果使用过量投料，不管是否在最终产品中保留，均需要从产品的安全性和有效性的角度进行充分论证，并在生产批记录中准确记载。证据包括：过量投料的具体量、原因（如：补偿已经确认的预期生产消耗）、过量投料量的合理性依据。

（3）理化和生物学特性

药品开发过程中，应该确定与产品的安全性、有效性或生产可行性相关的理化或生物学特性，并结合稳定性试验，进行充分的研究。具体包括：原料药的药理药效学性质，以及制剂处方特征。例如：吸入制剂的可吸入量检查；口服固体制剂的溶出度、释放度或其他释放程度指标的选择依据，及测试方法的建立与验证。

（4）生产制备工艺开发

目标上市产品的生产制备工艺的选择、控制以及优化过程，需要详细研究和分析。可由制剂处方的关键质量属性，以及多种可能生产工艺路线的筛选，证明它们的适用性，并同时证明目标上市产品生产路线设备的适用性。

生产制备工艺开发研究内容包括：工艺过程的优化、工艺验证、连续工艺的确认以及工艺参数的控制。该研究应确定关键工艺参数（如：制粒终点）或质量属性，及其监测方式和控制措施；覆盖关键理化和微生物学质量属性的监测；确保成品质量合格，并为成品的质量标准提供制定依据。

对于无菌制剂，应证明所选用的灭菌方法和包装材料的合理性。全面分析比较关键临床研究用批次、主要稳定性研究用批次以及最终产品的生产制备工艺之间的明显差异，如：产品批次与使用、生产场地、批量及设备（不同设计、大小和操作原理），明确这些差异对成品的效能、质量和生产可行性的影响程度。

生产制备工艺研究过程中，对关键质量属性和工艺终点的监控方法和数据的分析，既可以增强对于工艺过程的认识，评价生产工艺的可靠性（如：工艺过程的不同操作条件、不同规模、不同设备）和耐用性，又可以为后续生产制备工艺的改进或工艺参数的调整提供依据，保障质量稳定产品的制备，支撑质量风险评估和控制管理措施的实施。

（5）包装密封系统

目标上市产品的包装密封系统的选择与合理性应充分论证，保障所选包装（甚至外包装）与产品的用途及贮存和运输要求的适宜性。

该研究包括：直接接触包装材料的选择（遮光和防潮性能）、药物与包装材料间潜在的相互作用（吸附与溶蚀）、包装密封系统的完整性和安全性、定量给药器材（如：滴液器、笔式注射器、干粉吸入器）的可靠性。

（6）微生物特性

成品应当进行微生物学特性的检查研究，保障成品安全。例如，非无菌产品是否进行微生物限度检查的合理性确证；成品中须添加抑菌剂或自身具有抑菌能力产品的，防腐系统的选择和效能评定；对于无菌产品，与微生物污染相关的包装密封系统的完整性评价。

对于防腐剂的选用和评价，应当在制剂处方工艺开发过程中进行试验。研究须确定：为保障成品安全、有效所用防腐剂的最低有效浓度；甚至，模拟患者用药过程中，具有潜在微生物污染环境下的，防腐剂效能的挑战性试验。

（7）配伍适用性试验

药品与稀释剂配伍使用时，需要明确配伍适用性（如：沉淀与否、稳定性），以便提供适宜的标签说明和警示标记信息。这些信息应该包括：在建议的贮存温度和极限使用浓度下，配伍后，药品的建议使用时限。药品在临用前混合或稀释（如：药品加入到大输液）给药时，也须进行配伍适用性试验。

三、质量源于设计与设计空间

ICH Q8指出，质量不是通过检验注入产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须加强对产品的认知和对生产全过程的控制。实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发过程中，其目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差，来保证产品质量稳定的生产工艺。

通过QbD可以建立设计空间（Design Space），ICH Q8对设计空间的定义为：“已被证明能够保障质量稳定的物料变量和工艺参数的多维组合和相互作用”。设计空间允许企业在研究的基础上确定一个可以保证产品质量的操作空间。在此设计空间内的各种参数或条件的变化，均为允许波动，可减少药品生产的质量风险；且无需进行进一步的注册审批，减少上市后的变更申报，降低生产成本，缩短投资回报时间。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。

所以，设计空间的建立和注册办法的简化是实施QbD的最终目的。

四、质量源于设计实施流程

实施QbD的药品开发与传统的方法显著不同（表1-3），须注重：生产设计、工艺理解、设计空间、工艺改进和工艺异常。至少包括以下五个方面的基本工作：

（1）根据目标给药途径和剂型，确定与药品质量、安全和有效相关的目标产品质量状态（Quality Target Product Profile，QTPP）；

（2）确定产品潜在的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs），确保影响产品质量属性（包括理化性质、生物学特性及其他与质量相关的性质）的指标，均得到充分的研究和控制；

（3）研究测定原料、辅料等的关键质量属性，选取满足目标产品质量要求的辅料类型和辅料用量，并对处方组成和生产工艺，进行全面研究和优化调整；

（4）选取适宜的生产制备工艺，深入理解产品质量与工艺的相关性，利用风险分析（图1-4），确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPPs）、起始物料属性与产品CQAs之间的关系[生产工艺的设计空间（Design Space）]；

（5）确定生产工艺控制策略（Control Strategy），形成控制空间（Control Space）；放大生产后，对生产过程进行实时检测和控制，持续改进工艺，保证产品质量的稳定。