第二节　药品质量研究的主要内容

药品质量研究与标准的制定，是药物研发的重要基础内容。建立在系统药学研究基础之上的药品标准，以保证药品的生产质量可控、药品的使用安全有效和合理为目的。

药品标准一经制定和批准，即具有法律效力。所以，药品标准的制定必须坚持“科学性、先进性、规范性和权威性”的原则。

一、质量研究

药物的质量既受其结构、性质和内在稳定性特征的制约，又受其生产工艺过程、贮藏运输条件等影响。

所以，药物质量研究的内容就是：对药物自身的理化与生物学特性进行分析；对来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等影响药物杂质和纯度的因素进行考察；从而确立药物的性状特征、真伪鉴别方法，纯度、安全性和有效性等的检查方法与限度，含量（效价）测定方法与限度，以及适宜的贮藏条件；并制定适宜的“药品标准”，以保障药品质量达到用药要求，并确保其质量的稳定和均一。

原料药和制剂质量研究的侧重点略有不同。原料药的结构确证研究是药物研发的基础，其主要任务是确认所制备原料药的结构是否正确、晶型特征是否稳定，是保证药学其他方面的研究、药理毒理和临床研究能否顺利进行的决定性因素。

原料药质量研究在确证化学结构或组分的基础上进行，更注重于自身的晶型、理化与生物学特性、稳定性、杂质与纯度控制。

制剂的质量研究在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其原辅料相容性、安全性、有效性、均一性和稳定性。

二、分析方法验证

药物质量研究使用并涉及各分析测定方法。用于药物质量分析评价的各种测定方法，在研究建立之后，均需要进行方法适用性的验证。即使针对仿制药品的质量研究，有参考资料可循，仍然需要针对生产时的实际情况，如来源、处方、生产工艺和稳定性等情况，对分析方法进行研究和验证。

分析方法验证首先应包括对实验仪器设备等硬件条件的要求，在此基础上，才能够进行药品质量分析检验方法的研究建立及其验证考察。

分析方法验证须采用标准物质进行，主要指标有：准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

不同的分析方法和检测项目，需要进行验证的指标内容也不同。通常需要验证的指标要求见表2-1。不同验证指标和含量水平下，准确度和精密度要求也不同，通常要求如表2-2和表2-3所示。

三、药品标准制定工作的长期性

世界上大多数国家对药物的研发、生产和使用均施行注册管理制度。我国为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国行政许可法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》制定了《药品注册管理办法》。在我国境内申请药物临床试验、药品生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理，均适用该办法。

药品注册，是指NMPA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

药品注册申请人（简称申请人），是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。

药品注册申请包括新药申请（表2-4）、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。

新药申请，是指未曾在中国境内外上市销售的药品的注册申请（对已上市药品增加新适应证的药品注册按照新药申请的程序申报）。

仿制药申请，是指对已在境外或境内批准上市的已有标准的药品的生产注册申请，强调与原研药品的一致性；但是生物制品/生物类似药按照新药申请的程序申报。

进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。

补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。

再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。

药品注册申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。药品注册所报送的资料引用文献应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。

为药品注册申请而进行的药物临床前研究工作包括：药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理学、毒理学、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等研究。生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。

申请新药注册，还应当进行临床试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。仿制药申请和补充申请，应按《药品注册管理办法》中相应的规定确定是否进行临床试验。

申请药品注册时，须提交全部研究资料。2016年NMPA发布“化学药品新注册分类申报资料要求”（表2-5）。NMPA参考ICH的指导原则，要求仿制化学药品的药学注册申请资料使用“CTD格式（通用格式资料）”。

根据药品注册申报资料的要求可知，为保障药品的安全性、有效性和质量可控性，依赖于药物分析技术的药品质量研究不仅着重于药学研究的各个方面，而且在药物的研发过程中，药物分析既发挥着重要的工具手段作用，又是药学研究、药理毒理学研究和临床试验研究的重要纽带。即使在药品的注册申请获得批准而生产后，其他的研究资料，如药效学、药理学、毒理学、临床试验研究等，均已基本完成历史任务而存档备用，唯有依据药品标准而进行的药物分析检验将伴随产品“终身”。只要有药品的生产、销售和使用，就要有依据药品标准的药物分析检验控制和监督保障。

随着科学技术和生产水平的不断发展与提高，药品标准也将相应地完善。如果原有的质量指标限度不能满足药品不断提高的质量控制水平和要求时，就可以修订某项指标，增删某些项目，补充新的内容，甚至可以改进一些检验技术。

　　　示例2-8　头孢泊肟酯“有关物质”的检查

某些药品由于医疗水平、生产技术或检验技术的发展而显得陈旧落后时，则需要重新研究提高，提升药品标准，否则就可能被淘汰。

例如，ChP2015二部中未收载ChP2010二部中的“穿琥宁（来源于中药提取物单体）”和“注射用穿琥宁”等28个药品。

所以，药品标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。药品标准的制定是一项长期的不断完善的研究工作，它在创新药物研制和已上市药品的再评价中均发挥着重要的作用。

四、药品标准的类型

药品从研发到成功生产与使用，是一个动态过程，主要包括临床前研究（非临床研究）、临床试验和生产上市三个阶段。与之相应，药品标准的制定也经过了研究起草、复核和注册的过程。

药品标准则分为：国家药品标准和企业药品标准两种类型。

1.国家药品标准

《中华人民共和国药品管理法》（2015年4月24日第二次修正）明确规定：“药品必须符合国家药品标准”，即法定药品标准。“国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。国家药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。国家药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。”

NMPA于2007年6月18日审议通过并施行的《药品注册管理办法》进一步明确，“国家药品标准，是指NMPA颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。”

① 药品注册标准　是指NMPA批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于《中国药典》的规定。药品注册标准的项目及其检验方法的设定，应当符合《中国药典》的基本要求、NMPA发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。

② 临床试验用药品标准　根据《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》的规定，研制新药必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。申请人可以按照其拟定的临床试验用药品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检验；疫苗类制品、血液制品、NMPA规定的其他生物制品，应当由NMPA指定的药品检验所进行检验。临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。临床试验用药品标准仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用。

“临床研究用药品标准”和“药品注册标准”均需经过复核。药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。

2.企业药品标准

由药品生产企业研究制定并用于其药品质量控制的标准，称为“企业药品标准”或“企业内部标准”。它仅在本企业的药品生产质量管理中发挥作用，属于非法定标准。

企业药品标准必须高于法定标准的要求，否则其产品的安全性、有效性和质量可控性不能得到有效的保障，不得销售和使用。

企业药品标准在提高产品的质量、增加产品竞争力、优质产品自身保护以及严防假冒等方面均可发挥重要作用。国内外很多医药企业在药品的生产和管理中均有企业药品标准，并对外保密。