二、NHL流行病学

（一）NHL的流行病学分布特点

整体而言，NHL在全球范围内的发病率在逐年上升。在过去的20年，欧美等发达国家的NHL发病率升高了一倍，这可能与近年来NHL诊断技术的提高、淋巴瘤病理分类的改变、HIV感染增加以及免疫抑制剂使用增多等有关。NHL的发病率与性别、种族、地域等因素相关。整体而言，NHL的发病率具有男性高于女性、白色人种高于有色人种、发达国家高于发展中国家的特点。

NHL的病理亚型较多，可分为B细胞和T/自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤两大类。不同病理亚型的NHL的发病率明显不同，B细胞淋巴瘤的发病率明显高于T/NK细胞淋巴瘤，其中以DLBCL最常见，约占所有NHL的40%。T/NK细胞淋巴瘤中，蕈样真菌病和Seyzary综合征发病率较低，而淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病和结外NK/T细胞淋巴瘤—鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）发病率较高。不同地区NHL的构成比也不同，如在我国，T细胞和NK细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的21%，略低于日本，但远高于欧美国家。ENKTCL是我国最常见的T/NK细胞淋巴瘤，但在欧美高加索人中则极少出现。外周T/NK细胞淋巴瘤（peripheral T-and NK-cell lymphomas，PT/NKCL）在西方发达国家发病率较低，仅占全部NHL的7%，而在亚洲国家包括我国的发病率则较高，约占全部NHL的15%。不过与西方国家相比，我国肠病相关T细胞淋巴瘤比较少见，且几乎均为Ⅱ型肿瘤。我国罕见成人T细胞白血病/淋巴瘤，而日本则相对比较常见。不同病理亚型NHL的发病率具有明显的种族差异。DLBCL在亚洲人和欧美地区白色人种中的发病率水平相当，但滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）和毛细胞白血病在白色人种中的发病率明显高于亚洲人。黑色人种中浆细胞瘤和Sezary综合征的发病率偏高。此外，某些NHL的发病率与经济水平和生活方式也有关，淋巴母细胞淋巴瘤在经济发达地区的发病率较高，美国白种人发病率是非洲撒哈拉地区人的4倍。滤泡性淋巴瘤在我国的发病率低于日本及欧美国家，但在我国沿海发达地区的发病率则相对较高。热带非洲地区儿童最常见的淋巴瘤则是伯基特淋巴瘤，其发病与EBV和疟疾有关。

不同病理亚型的NHL累及部位也不同，韦氏环最常见的淋巴瘤亚型是DLBCL和ENKTCL，胃肠道淋巴瘤中最常见（80%）的是DLBCL和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT），鼻窦区最常见的淋巴瘤是ENKTCL。

（二）NHL的发病因素

有关NHL的流行病学研究报道很多，但存在较大争议。目前认为与NHL的发病相关的因素包括自身免疫功能失调、感染、遗传、药物、职业暴露、饮食与生活习惯等。

1.自身免疫功能失调

　近年来，多个大样本研究和Meta分析表明系统性自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）以及原发性干燥综合征（primary Sjǒgren’s syndrome，PSS）等患者发生NHL的风险增高。某些非系统性自身免疫系统疾病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎也与NHL的发病相关。不同自身免疫性疾病发生淋巴瘤的时间、累及部位以及发生的淋巴瘤亚型也有所不同。例如SLE、RA患者发生NHL的风险一直处于高水平，而pSS患者则在发病后5年才会出现NHL的发病风险明显增高。pSS患者的淋巴瘤多累及腮腺，而慢性淋巴细胞性甲状腺炎的患者则主要累及甲状腺。RA主要与淋巴浆细胞性淋巴瘤和DLBCL的发生有关，而pSS则多与边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas，MZL）和DLBCL的发生有关。

此外，免疫缺陷也是NHL的主要危险因素之一。估计约25%的原发性免疫缺陷的患者会发展为B细胞淋巴瘤。免疫调节和（或）基因重组缺陷可能是原发性免疫缺陷患者发生淋巴瘤的机制之一。由于各种原因应用免疫抑制治疗的患者发生NHL的风险也会增加。自身免疫性疾病引起的慢性炎症状态与MALT淋巴瘤的发生密切相关，干燥综合征（Sjǒgren’s syndrome，SS）的患者发生唾液腺淋巴瘤的风险会明显增高。

2.感染因素

　目前研究已经证实EBV、HIV、人类疱疹病毒-8（human herpesvirus-8，HHV-8）和幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）等与NHL的发病相关。病毒感染主要通过三种方式诱发NHL：免疫抑制、致细胞DNA突变和慢性抗原刺激。如上所述，EBV与HL的发生关系密切，其在B细胞NHL中很少发现，但在地方性伯基特淋巴瘤患者中的检出率却很高。地方性伯基特淋巴瘤是指发生在赤道非洲和新几内亚地区的伯基特淋巴瘤，平均发病年龄为7岁，男女发病比例为2∶1。EB病毒最初即是在伯基特淋巴瘤细胞株中发现，进一步研究发现几乎所有的地方性伯基特淋巴瘤患者均可检出EB病毒，这表明EBV病毒在地方性伯基特淋巴瘤的发病中起着重要的作用。

HIV感染者发生淋巴瘤的风险明显增高，据统计，HIV感染者淋巴瘤的发病率是非HIV感染者的60～200倍。每年约有1%～6%的HIV感染者发生淋巴瘤。HIV感染可诱发HL和NHL，但以NHL多见。HIV相关淋巴组织肿瘤可以作为AIDS的首发表现，甚至在HIV阳性感染者免疫功能尚正常时即可出现。近年来的流行病学资料提示HIV相关淋巴组织肿瘤已逐渐取代卡波西肉瘤，成为最常见的AIDS相关恶性肿瘤。HIV相关淋巴瘤最常见的病理亚型是伯基特淋巴瘤，约占HIV-NHL的30%～40%，与地方性伯基特淋巴瘤不同，HIV-伯基特淋巴瘤患者的EBV检出率较低，仅为25%～40%，多发生于中青年，主要累及淋巴结。HIV-DLBCL约占ARL的20%，常累及结外器官。有报道称DLBCL的发病率近年来出现下降，这可能与抗HIV药物的应用增多，使患者免疫功能恢复有关。HIV相关原发性渗出性淋巴瘤（HIV-related primary effusion lymphoma，HIV-PEL）是一种大B细胞淋巴瘤，约占HIV-NHL的5%，与HHV-8感染有关，多见于老年男性，约1/3伴有卡波西肉瘤。另一种与HHV-8感染有关的ARL是源自HHV-8相关的多中心性Castleman病相关淋巴瘤，多以淋巴结和脾大为主要症状，常伴有免疫缺陷和卡波西肉瘤。除了HHV-8外，人类疱疹病毒-6（human herpesvirus-6，HHV-6）也被报道称与NHL的发生有一定关系，此外，HHV-6还与AIDS、器官移植后感染及慢性疲劳综合征等疾病的发生有关。目前HIV诱发NHL的机制尚不清楚，前期研究发现AIDS相关NHL的发生可能与编码间质细胞的驱动因子1的基因的多态性有关。这可解释AIDS相关NHL发病率的种族差异，但目前尚无定论。

人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒-1（human T-cell lymphotropic virus-1，HTLV-1）是一种区域性分布的病毒，主要分布在日本、加勒比地区和中非地区。有报道称HTLV-1可通过诱导人类T细胞发生瘤样转化，进而引发导致成人T细胞淋巴瘤/白血病。

肝炎病毒C（hepatitis C virus，HCV）也与NHL的发生相关。HCV相关淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤等。研究表明HCV可以通过刺激B淋巴细胞的增殖活性，进而增加NHL的发生风险。目前对HCV相关淋巴瘤进行抗病毒治疗已成为一种新的有效治疗方法。

细菌感染导致的慢性炎症状态可能也与NHL的发生有关，目前报道最多的是Hp感染。国外报道称Hp在原发性胃恶性淋巴瘤（primary gastric malignant lymphoma，PGML）患者中的检出率高达92%。国内亦有研究表明Hp与PGML的发生具有密切关系，Hp的检出率约为87%。此外，多项研究表明Hp感染与MALT淋巴瘤的发生也有一定关系。Hp感染多出现在儿童时期，在发展为NHL之前，可存在数年。Hp感染的发生率与经济水平和医疗水平有关，目前在发展中国家最常见，今后随着经济发展和对Hp感染的有效防治，Hp感染所致的PGML和MALT淋巴瘤的发病率将会逐渐降低。目前公认Hp根除治疗可有效改善低分化胃MALT淋巴瘤患者的预后，50%～80%的早期胃MALT淋巴瘤患者在Hp根除治疗后病变可出现消退，且对病变在胃体者的效果要好于胃底者。而当Hp再次感染后，病变有可能再次出现，这充分说明了Hp感染与胃MALT淋巴瘤的发生关系密切。此外，有临床报道称应用Hp根除治疗对某些Hp阴性的MALT淋巴瘤或Hp相关非胃部的NHL也有效。不同分化程度的MALT淋巴瘤对Hp根除治疗的反应不同，这可能与淋巴瘤细胞的克隆形成能力不同有关。

3.遗传因素

近年来，多项研究证实有淋巴瘤家族史的个体患NHL的风险增加。但NHL的发生具体与哪些基因相关尚不明确。前期研究发现成人T细胞淋巴瘤中人类白细胞抗原Ⅱ（human leukocyte antigenⅡ，HLAⅡ）的三个等位基因的频率较高：DRBl∗1101，DRBl∗1501和DQBl∗0602，这提示基因多态性在NHL发生、发展的过程中起着重要作用。为探究NHL的基因多态性，研究者们进行了大量基础研究，然而由于样本量较小，没有重复结果等，目前很难估计基因多态性在NHL的发病中所起的作用，且有些结论相互矛盾。以白细胞介素（interleukin，IL）为例，Vasku等研究发现IL-6-596A/G可能是T细胞淋巴瘤的遗传易感性标志。然而日本的一项研究则发现淋巴瘤患者与对照组的IL基因的基因型频率没有显著性差异。

4.药物

　目前已知多种药物（如钙通道阻滞药）可引起皮肤过敏反应，这种过敏反应与皮肤T细胞/B细胞淋巴瘤在组织学特点上具有相似之处，且个别病例可演变成NHL，其中的具体机制目前尚不清楚。部分药物可引起狼疮样的自身免疫性综合征，这种作用也与NHL的发生关系密切。此外，国外一项长达13年的病例对照研究表明目前广泛用于临床的激素替代疗法可能与结节性NHL的发生有关，其中以滤泡性NHL与激素使用的相关性最为显著。

众所周知，染发剂内含有一种叫芳香胺的致癌物，美国食品和药品管理局1979年即要求染发剂产品需贴上癌症警告标签。欧洲一项关于染发剂的大样本病例对照研究发现，使用染发剂者NHL的患病风险比未使用染发剂者增加了19%。一项1996—2002年的病理对照研究也提示使用染发剂，特别是长期使用染发剂的女性NHL的发病率明显增高，但1980年以后使用染发剂的女性NHL发病率未出现明显的增高，这可能是因为染发剂更换了化学成分或使用染发剂的女性目前尚处于NHL的潜伏期。

5.职业暴露

　免疫系统长期接受抗原刺激时可诱发基因突变，抑制免疫功能，进而增加淋巴瘤的发生风险。目前多项流行病学研究指出NHL的发生可能与职业暴露有关。但由于职业暴露非常复杂，关于职业暴露与NHL的相关性尚未达成定论。目前研究较多的职业暴露是农民和工人（包括橡胶工人、排字工人、染料工人等）。农业暴露包括病毒、细菌、除草剂、杀虫剂等，已有研究发现某些除草剂（如2，4-二氯苯氧乙酸）和杀虫剂可明显增加淋巴瘤的发生风险。而长期接触化学制剂（如苯）的工人患NHL的风险也明显增加。但另外有研究并不支持上述结论。

此外，尚有研究报道称电离辐射暴露也与NHL的发病有关，从事电讯及无线电工作者NHL的发病率会增高，但同时也有研究不支持上述结论。值得注意的是，有研究报道称X射线诊断暴露与NHL的发生无关，甚至有研究综合分析发现从事放射工作者发生NHL的危险性低于普通工作者。还有人认为太阳的紫外线辐射可以增加NHL的发病风险，不过最近的研究发现紫外线辐射与NHL的发病率无关。

6.饮食与生活习惯

　饮食习惯与许多疾病的发生发展都有密切关系，但目前关于饮食习惯与NHL的关系的研究较少。有研究表明过多摄入动物蛋白、牛奶、脂肪以及饮水中的亚硝胺与NHL的发生有关。但也有研究报道称摄入牛奶与NHL的发生无关。饮食习惯影响NHL的发病率的机制尚不清楚，有研究表明饮食可通过影响免疫应答及改变细胞膜的成分和结构进而增加NHL的发生。摄入脂肪可改变细胞膜磷脂酸成分及亚细胞膜结构，从而影响膜的功能，而在淋巴结中，这种改变可导致免疫功能损伤。饮食摄入抗原刺激可能直接导致淋巴瘤的发生，如牛蛋白，这些淋巴结刺激物与其他因素，如致癌病毒和基因易感协同作用，可增加NHL发生的风险。

先前的一些研究认为吸烟与NHL的发生无关，但Stagnaro等在意大利开展的一项病例对照研究发现吸烟会增加女性滤泡型NHL的发生率。有研究认为饮酒可增加或降低NHL的发生风险，但亦有研究发现二者无任何联系。