第二节　体外循环常用的生物医用材料

1953年,Dr.Gibbon在IBM公司的帮助下完成了人类第一次成功的体外循环心脏手术,开创了体外循环的历史。在他的基础上,医疗和工程技术人员不断改进设备,使用了多种人工材料提高体外循环的技术和安全性。随着整体工业技术的发展,大量高分子材料用于体外循环设备和耗材。现将有关体外循环常用的生物医用材料介绍如下:

一、人工泵

目前体外循环常用的血泵有滚轴泵和离心泵。由于工作方式的不同,对材料的要求也不一样。

（一）滚轴泵

工作原理是通过挤压管道内的血液驱动血液流动,不直接接触血液成分,所使用的材料主要是不锈钢。不锈钢的主要成分是铁、铬、镍等元素。大致有430(13-0)、304(18-8)、316(18-10)三个等级。430不锈钢主要成分是铁和13%以上的铬,没有镍；304不锈钢包含铁和18%铬、8%镍,316不锈钢主要成分含铁和18%铬、10%镍。后两者具有更强的抗蚀和耐用特点,没有金属离子析出,常作为医用设备的金属材料。

（二）离心泵

离心泵头与血液接触,通过叶轮的旋转产生离心力,驱动血液单向流动。离心泵头主要由内置磁铁、叶轮和透明壳体所组成。各部分的材料不同,依靠特殊的材料和技术紧密结合在一起。为提高离心泵的血液相容性,在泵头的材料上增加涂层材料。有关涂层材料将在后面章节讨论。

1.壳体

壳体使用最多的是聚碳酸酯(polycarbonate,PC),是分子链中含有碳酸酯基的高分子聚合物,根据酯基的结构可分为脂肪族、芳香族、脂肪族-芳香族等多种类型。由于脂肪族和脂肪族-芳香族聚碳酸酯的机械性能较低,从而限制了其在医疗领域的应用。目前主要使用芳香族聚碳酸酯,通过共聚、共混、增强等手段发展了很多改性品种,进一步改善聚碳酸酯的性能,使其成为一种强韧的热塑性树脂。目前,医疗器械上使用的聚碳酸酯,分为含双酚A与不含双酚A两种。聚碳酸酯无色透明,耐热,抗冲击,阻燃B1级,具有良好的电绝缘性,在普通使用温度内机械性能好。再加上聚碳酸酯制品可经受蒸汽、清洗剂、加热和大剂量辐射消毒,且不发生变黄和物理性能下降,因而被广泛应用于医疗领域,如人工肾血液透析设备、高压注射器、外科手术面罩、血液分离器等。

2.叶轮

叶轮根据设计的不同,采用不同的轴心技术,因此材料的使用也存在差异。叶片的设计有采用聚碳酸酯材料,也有采用氧化铝陶瓷(alumina ceramics)材料等。对于叶轮的轴承,有使用氧化铝陶瓷、聚乙烯等材料。为更好的密封离心泵头,有厂家采用高分子唇样密封技术,常使用聚氨酯,也有使用氟橡胶。常用材料的性质如下:

(1)聚碳酸酯材料:

见1.壳体内容。

(2)氧化铝陶瓷:

是一种以氧化铝(Al2O3)为主体的陶瓷材料,具有较好的传导性、机械强度和耐高温性。氧化铝陶瓷内容分为高纯型与普通型两种,前者是氧化铝含量在99.9%以上的陶瓷材料。成型方法主要有干压、注浆、挤压、冷等静压、注射、热压与热等静压成型等多种方法。近几年来国内外又开发出压滤成型、直接凝固注模成型、凝胶注成型、离心注浆成型与固体自由成型等成型技术方法。不同的产品形状、尺寸、复杂造型与精度的产品需要不同的成型方法。为了增强氧化铝陶瓷力学强度,在氧化铝陶瓷表面采用电子射线真空镀膜、溅射真空镀膜或化学气相蒸镀方法,镀上一层硅化合物薄膜,在1200～1580℃加热处理,使氧化铝陶瓷钢化。经强化的氧化铝陶瓷的力学强度可在原基础上大幅度增长,获得具有超高强度的氧化铝陶瓷,并且具有耐磨性能好和重量轻的特点。因此,在离心泵中作为叶轮或叶轮的轴承。

(3)聚氨酯(polyurethane):

全称为聚氨基甲酸酯,是主链上含有重复氨基甲酸酯基团的大分子化合物的统称。它是有机二异氰酸酯或多异氰酸酯与二羟基或多羟基化合物加聚而成。聚氨酯的力学性能具有很大的可调性。通过控制结晶的硬段和不结晶的软段之间的比例,聚氨酯可以获得不同的力学性能,具有耐磨、耐温、加工性能好、抗多种酸碱和有机溶剂腐蚀以及优良的生物相容性等特点,逐渐被广泛用作生物医用材料。可用于人工心脏起搏器、人工血管、人工骨骼、人工食管、人工肾脏、人工透析膜等材料的制造。在离心泵的制造中使用聚氨酯材料密封离心泵头。

(4)氟橡胶(fluorine rubber):

是指主链或侧链的碳原子上含有氟原子的合成高分子弹性橡胶。氟原子的引入,赋予橡胶优异的耐热性、抗氧化性、耐油性、耐腐蚀性和耐大气老化性,作为密封材料具有极强优势。

(5)聚乙烯(polyethylene,PE):

是乙烯经聚合制得的一种热塑性树脂,无臭,无毒,具有优良的耐低温性能,化学稳定性好,能耐大多数酸碱的侵蚀(不耐具有氧化性质的酸)。常温下不溶于一般溶剂,吸水性小,电绝缘性优良。聚乙烯依聚合方法、分子量高低、链结构之不同,分高密度聚乙烯、低密度聚乙烯及线性低密度聚乙烯。经过改性的高密度聚乙烯具有高抗冲击性、高耐磨性、抗腐蚀性、抗老化性,可以作为制造叶轮的材料。

二、人工肺

体外循环中使用的人工肺经历了血膜式氧合器、鼓泡式氧合器和膜式氧合器发展阶段。目前临床上主流使用的是膜式氧合器,国内少数单位还在使用鼓泡式氧合器,但用量正逐年减少。人工肺具有氧合、变温、祛泡、储血等多项功能,因此人工肺的构造复杂,由多种材料构成。

（一）鼓泡式氧合器

鼓泡式氧合器的原理是利用大量的气泡与血液接触,氧合和排出二氧化碳。因此,鼓泡式氧合器需要发泡、祛泡、储血、变温装置。鼓泡式氧合器的发泡装置可由陶瓷、钛合金或微孔塑料板制成。祛泡主要由附在海绵上的有机硅油完成。有机硅油是由甲基氯硅烷、乙基氯硅烷、苯基氯硅烷等经水解浓缩而制得的油状液体,具有优良的生物惰性、血液相容性好、表面张力小等特性,硅油在材料表面形成的油膜能够提供疏水的生物惰性防护层,减少血液的破坏、凝血和白细胞激活。海绵的主要材料是聚氨酯,通过生产工艺形成多孔状,成为有机硅油的载体。也有使用尼龙网负载有机硅油。尼龙(nylon)是聚酰胺纤维(polyamide fiber)的俗称,锦纶是它的商品名,其基本组成物质是通过酰胺键(—NHCO—)连接起来的脂肪族聚酰胺,通过工业生产,制成体外循环需要的尼龙筛网。变温装置主要由铝合金和不锈钢制成,由于铝合金表面容易氧化脱落,常用石墨和环氧树脂涂层或者表面阳极化处理来改善表面性能。

（二）膜式氧合器

膜式氧合器根据仿生原理,按照肺泡气体弥散功能设计。用薄膜将血、气分开,避免了血、气直接接触引起的血细胞破坏、蛋白变性,也减少了气栓和微栓产生的机会。很多膜材料能够进行气体交换,包括硅橡胶(silicone rubber)、聚丙烯(polypropylene)、聚四氟乙烯(teflon)、聚砜(polysulfone)等多种高分子材料。根据膜的结构特性又可分为无孔型和有孔型。无孔型膜式氧合器的材料主要是硅橡胶,完全隔离血液和气体,不会发生血浆渗漏。有孔型膜式氧合器采用中空纤维结构,将材料拉成直径为380μm的丝状结构,壁厚约为35μm,中间是空的,拉丝过程中在中空纤维的壁上形成无数形状不规则的缝隙样微孔,与血液接触后形成一层血膜,有利于气体交换。膜式氧合器变温装置根据各种装置的设计采用不同的材料,以金属、塑料为主。常规心肺转流过程中的膜式氧合器还需要储血罐,除壳体之外,储血罐内需要放置过滤海绵和筛网/过滤网,在膜式氧合器的回路和接头以及密封帽中还使用PVC管和耐冲击性聚苯乙烯(high impact polystyrene,HIPS)等材料。

目前,国际上膜式氧合器的中空纤维膜由极少数厂家生产和销售,所用的材料也比较单一,主要是聚丙烯和聚4-甲基-1-戊烯(poly 4-methyl-1-pentene,PMP)。为提升材料的血液相容性,许多生产厂家在中空纤维膜表面进行涂层处理。现将膜式氧合器常用的气体交换膜材料介绍如下:

1.硅橡胶

硅橡胶是一种主链由硅和氧原子交替构成的橡胶,硅原子上通常连有两个有机基团。普通硅橡胶主要由含甲基和少量乙烯基的硅氧链组成。苯基的引入可提高硅橡胶的耐高、低温性能,三氟丙基及氰基的引入则可提高硅橡胶的耐温及耐油性能。硅橡胶的透气性好,氧气透过率在合成聚合物中是最高的。硅橡胶分热硫化型(又称高温硫化硅胶)和室温硫化型。高温硫化硅胶主要用于制造各种硅橡胶制品,而室温硅橡胶则主要作为黏结剂、灌封材料或模具使用。制作膜式氧合器的材料是前者。

高温硫化硅胶是聚硅氧烷经过高温(110～170℃)硫化成型的弹性体。它主要以高分子量的聚甲基乙烯基硅氧烷为生胶,混入补强填料、硫化剂等,在加热加压下硫化成弹性体。硅橡胶的补强填料主要是各种类型的白炭黑,可使硫化胶的强度增加数十倍。有时为了降低成本或改善胶料性能及赋予硫化胶各种特殊的性能,也加入相应的各种添加剂。硫化剂是各种有机过氧化物或加成反应催化剂。生成的高温硫化硅胶主要性能有:①高温稳定性:虽然常温下硅橡胶的强度仅是天然橡胶或某些合成橡胶的一半,但在200℃以上的高温环境下,硅橡胶仍能保持一定的柔韧性、回弹性和表面硬度,且力学性能无明显变化。这便于高温消毒。②气体透过性能:室温下硅橡胶对空气、氮、氧、二氧化碳等气体的透气性比天然橡胶高出30～50倍。③生理惰性:硅橡胶无毒、无味、无嗅,与人体组织不粘连,具有一定的抗凝血作用,对肌体组织的反应性非常少。适合作为医用材料。

2.聚丙烯

聚丙烯是由丙烯聚合而制得的一种热塑性树脂。按甲基排列位置分为等规聚丙烯、无规聚丙烯和间规聚丙烯三种。甲基排列在分子主链的同一侧称等规聚丙烯,若甲基无秩序的排列在分子主链的两侧称无规聚丙烯,当甲基交替排列在分子主链的两侧称间规聚丙烯。一般工业生产的聚丙烯树脂中,等规结构含量约为95%,其余为无规或间规聚丙烯。工业产品以等规物为主要成分,也包括丙烯与少量乙烯的共聚物在内。

通常为乳白色高结晶的聚合物,无毒、无臭、无味,密度只有0.90～0.91g/cm3,是目前所有塑料中最轻的品种之一。它对水特别稳定,在水中的吸水率仅为0.01%,分子量约8万～15万。成型性好,收缩率大(1.0%～2.5%),在制作中空纤维时拉丝容易形成微孔。强度、刚度、硬度、耐热性均优于低压聚乙烯。其熔点可高达167℃,可用蒸汽消毒是其突出优点。具有良好的介电性能和高频绝缘性且不受湿度影响。常见的酸、碱等有机溶剂对它几乎不起作用。缺点是耐低温冲击性差,较易老化,但可通过改性予以克服。目前,聚丙烯是最常用的中空纤维膜式氧合器材料。

3.聚4-甲基-1-戊烯

这是近年开发的一种新型热塑性树脂,由丙烯二聚体制得单体4-甲基-1-戊烯,然后用齐格勒-纳塔催化剂聚合而得。外观为无色透明的粒状固体,密度0.833g/cm3,比聚丙烯的密度更小。熔点240℃,耐热性更优越。可见光透过率达90%,紫外光透光度优于玻璃及其他透明树脂,并有卓越的电气绝缘性和耐化学药品性。聚4-甲基-1-戊烯可用注塑、吹塑、挤塑等方法成型。在制作中空纤维的拉丝过程中,在丝的表面形成一层致密的外表皮,同拉丝过程中形成的微孔结构相结合,既能提供良好的气体传输速率,又能通过致密的外表皮抑制液体透过。该材料具有优越的气体扩散性能,不受外表皮的阻碍,再加上抵抗血浆渗漏的能力,所以,主要用于制作长时间膜肺。由于致密的外表皮,麻醉气体通过该材料制作的中空纤维膜肺的效率下降,因此,在使用这类材料制作的膜肺时需要加强麻醉监测。

三、插管、管道和接头

体外循环建立过程中使用动静脉插管,通过接头连接管道,从而开始体外转流。插管主要使用聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯、硅胶等材料,在有些插管内还使用不锈钢材料防止打折。管道多使用PVC、聚氨酯、硅胶。接头使用聚碳酸酯。

理想的管道特点包括透明、顺应性好、柔韧性强、抗塌陷、抗破损、低散裂性、热消毒耐受性及血液相容性。PVC基本满足这些条件。PVC是氯乙烯单体在引发剂或光、热作用下按自由基聚合反应原理聚合而成的聚合物。纯聚氯乙烯树脂是坚硬的热塑性物质,其分解温度与塑化温度极为接近,并且机械强度较差。因此,必须加入增塑剂、稳定剂、填料等以改善其性能,然后再加工成各类产品。最常用的增塑剂是邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(di 2-ethylhexyl phthalate,DEHP),是邻苯二甲酸酯的一种。根据加入增塑剂量的多少,分为硬质PVC和软质PVC。软质PVC一般含增塑剂30%～50%,质地柔软,强度较高,具有良好的气密性和不透水性,适合做插管和管道。DEHP是无色、无味液体,添加后可让微粒分子更均匀散布,能增加延展性、弹性及柔软度。在体外循环转流过程中,DEHP有可能释放到血液中。研究表明,DEHP是一种环境荷尔蒙,会危害男性生殖能力并促使女性性早熟。由于幼儿正处于内分泌系统生殖系统发育期,DEHP对幼儿带来的潜在危害可能较大,已引起体外循环产品行业的重视。此外,动物实验发现DEHP可诱发肝癌,但目前尚无证据证实其对人类是否有致癌作用。

四、滤器

动脉微栓滤器根据滤除物质的大小可分为一般滤器、微栓滤器和无菌性滤器。一般滤器滤除的栓子大小在70～260μm,微栓滤器滤除的栓子在20～40μm,无菌性滤器滤除细菌甚至病毒。体外循环中起到过滤作用的滤器有气体滤器、动脉微栓过滤器、储血罐回流室滤器等,常用的材料有涤纶、聚氨酯海绵、聚四氟乙烯等,通过不同的滤膜生产不同滤过孔径的滤器。还有白细胞滤器,使用醋酸纤维素膜,吸附钙离子、镁离子、补体、黏附蛋白等,从而促使白细胞在膜上吸附。

1.涤纶

学名为聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET),是热塑性聚酯中最主要的品种。它通过对苯二甲酸二甲酯与乙二醇酯经过缩聚反应制得。该材料具有良好的力学性能,冲击强度是其他薄膜的3～5倍,耐折性好,适合做成各种形状。气体和水蒸气渗透率低,有优良的阻气、水、油及异味性能。因此,该材料被纺织成聚酯纤维作为滤器材料,在体外循环中大量使用。

2.醋酸纤维素膜

醋酸纤维素是以醋酸作为溶剂,醋酐作为乙酰化剂,在催化剂作用下进行酯化,而得到的一种热塑性树脂。醋酸纤维素作为多孔膜材料,具有透水量大、吸附力低、热稳定性高等特点,常作为过滤膜的材料。0.2μm的滤膜非常适合于水溶液、缓冲液、血清和培养基的除菌过滤。0.45μm的滤膜适合于高效液相色谱法的流动相过滤。膜的吸附率往往与过滤的物质、过滤的条件以及膜有没有被预先处理等因素有关。

五、超滤器

超滤器有透析型、滤过型、吸附型之分,体外循环中常使用滤过型。超滤器的壳体使用聚碳酸酯,超滤材料有聚醚砜(polyether)、聚甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate,PMMA)复合物或聚丙烯腈(polyacrylonitrile)等,常采用中空纤维结构。

（一）聚醚砜

聚醚砜是由4,4’-双磺酰氯二苯醚在无水氯化铁催化下,与二苯醚缩合制得。耐热性介于聚砜和聚芳砜之间,耐老化性能优异,生物相容性较好。具有耐水解性、抗蠕变性、耐冲击性等特性,可以耐受反复消毒。

（二）聚甲基丙烯酸甲酯

俗称有机玻璃,聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)是世界上第一个用于临床的合成高分子材料的中空纤维透析器。PMMA的两种异构体按不同的比例混合,呈现出半透膜的物理特性。研究显示,小分子的清除率高,并且PMMA是可以植入人体的材料,所以生物相容性也非常好。除此以外,PMMA还对中大分子具有一定的吸附作用。

（三）聚丙烯腈

聚丙烯腈是由单体丙烯腈经自由基聚合反应而得到的高分子材料。大分子链中的丙烯腈单元是接头-尾方式相连,主要用于制作聚丙烯腈纤维。聚丙烯腈纤维,俗称腈纶,是疏水性材料,不容易激活补体,生物相容性好,最初用于血液透析器的外壳。为发挥其中空纤维滤水的作用,在制作工艺上用共聚的方法在聚丙烯晴中加入了丙烯磺酸盐类物质,增强其亲水性。该材料价格便宜,消毒方便,在超滤器中大量使用。

六、其他

体外循环耗材中还使用一些塑料帽子,密闭管道或储血罐。常使用耐冲击性聚苯乙烯(HIPS)、聚碳酸酯等制作。HIPS材料是通过在聚苯乙烯中添加聚丁基橡胶颗粒的办法生产的一种抗冲击的聚苯乙烯产品。这种聚苯乙烯产品内添加微米级橡胶颗粒,并通过枝接的办法把聚苯乙烯和橡胶颗粒连接在一起。当受到冲击时,裂纹扩展的尖端应力会被相对柔软的橡胶颗粒释放掉。因此裂纹的扩展受到阻碍,抗冲击性得到了提高。因此不容易破损和碎裂。