第一节 生物医用材料
生物医用材料种类繁多,到目前为止,被详细研究过的生物材料已超过1000种。涉及材料学各个领域,它为医学、药物学以及生物学等学科的发展提供了丰富的物质基础。
一、生物医用材料的分类
依据不同的分类标准,生物医用材料可以分为许多不同的类型。
（一）按材料属性进行分类
1.金属材料
金属材料是指用于生物医学领域的金属或合金,具有很高的机械强度和抗疲劳特性,是临床应用最广泛的承力材料。金属材料应用中的主要问题是,由于生理环境的腐蚀,会造成金属离子向周围组织扩散以及植入材料自身性质的蜕变,可能导致毒副作用和植入材料的失败。已用于临床的金属材料主要有钴合金、钛合金和不锈钢,此外,还有形状记忆合金、贵金属等。
2.高分子材料
高分子材料有天然和合成两大类,发展得最快的是合成高分子医用材料。通过分子设计,可以获得很多具有良好物理机械性和生物相容性的生物材料。按照不同的性质,医用高分子材料可分为非降解型和可降解型两类,前者具有生物环境中保持稳定、不发生降解、交联,具有良好物理机械性能,主要包括聚乙烯(polyethylene,PE)、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚甲醛等。可降解型高分子主要包括胶原、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯等。
3.生物陶瓷材料
生物陶瓷材料又称无机非金属材料,包括陶瓷、玻璃、碳素等材料。此类材料化学性质稳定,具有良好的生物相容性。一般而言,生物陶瓷主要包括惰性生物陶瓷(如氧化铝、医用碳素材料等)和生物活性陶瓷(如羟基磷灰石和生物活性玻璃等),前者具有较高的强度,耐磨性能良好；后者具有能在生理环境中逐步降解和吸收,以及与生物体形成稳定化学键结合的特性,因而具有极为广阔的发展前景。临床应用中,生物陶瓷存在的主要问题是拉伸强度、扭转强度和韧性较差。氧化铝等惰性生物陶瓷耐压、耐磨和化学稳定性比金属、有机材料强,但其脆性问题还没有很好解决。
4.复合材料
复合材料是由两种或两种以上不同材料复合而成的材料,主要用于修复或替换人体组织、器官或增进其功能以及人工器官的制造。其中钛合金和聚乙烯组成的假体常用作关节材料；碳-钛合成材料是临床应用良好的人工股骨头；高分子材料与生物高分子(如酶、抗源、抗体和激素等)结合可以作为生物传感器。
5.衍生材料
衍生材料是经过特殊处理的天然生物组织形成的材料。经过处理的生物衍生材料是无生物活力的材料,但是由于具有类似天然组织的构型和功能,在人体组织的修复和替换中具有重要作用,主要用作皮肤掩膜、血液透析膜、人工心脏瓣膜等。
（二）按接触途径分类
医用生物材料与人体血液接触可分为外部接入接触和植入体内直接接触两大类。外部接入接触血液医疗器械又分可为:①血路间接接触:与血路上某一点接触,作为管路向血液系统内输入的器械,如输血器、输液器延长器等；②循环血液接触:接触循环血液的器材,如血管内导管、临时起搏器、氧合器等。植入体内直接接触的医疗器械主要是与血液接触的器械,如心脏瓣膜、血管移植物、心室辅助装置等。
（三）按接触时间分类
医用生物材料与血液相互作用的时间分为短期、长期、持久接触三大类:第一类为短期接触,一次或多次使用接触时间在24小时以内的器械,如体外循环的氧合器、血液浓缩器等；第二类为长期接触,一次、多次或长期使用接触时间在1天以上至30天以内的器材,如静脉留置导管,血袋；第三类为持久接触,一次或多次或长期使用接触时间超过30天的器械,如心室辅助装置、人工心脏等。
二、生物医用材料的生物相容性
生物医用材料除了需要满足各种生物功能等理化性质之外,还应具备生物相容性,这是生物医用材料区别于其他功能材料的最重要特征。生物相容性的定义是,生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应现象。植入人体或与人体组织、体液接触的生物医用材料,以及各种人工器官、医用辅助装置等医疗器械和耗材,必须对人体无毒性、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性和无致癌性,对人体组织、血液、免疫系统不产生不良反应。因此,生物材料的生物相容性是生物材料研究中首先考虑的重要内容。生物相容性主要包括血液相容性、组织相容性、力学相容性三个方面。
1.血液相容性
与血液接触的材料无溶血作用,不破坏血液成分,不促进凝血和血栓形成。目前,体外循环大多数耗材与血液接触,会产生各种生物反应,如凝血、溶血反应。体外循环材料的血液相容性在生物医用材料的研究中是非常突出的问题。
2.组织相容性
植入材料不能对周围组织产生毒副作用,反过来,植入体周围的组织也不能对植入材料产生强烈的腐蚀作用和排斥反应。
3.力学相容性
植入材料具有的力学性能与人体组织相适应或匹配。强度过低容易导致材料发生断裂失效,硬度过低使材料容易磨损,磨损产生的颗粒进入淋巴系统诱发炎症反应,强度和硬度过高则对周围组织可能产生破坏力。
理想的医用生物材料应具备以下性能:①化学性能稳定,不会因为与血液、体液、体内组织接触而影响材料发生变化；②组织相容性好,对周围组织不发生炎症和异物反应；③无致癌作用,不干扰机体免疫机制；④耐生物老化,理化特性稳定；⑤不因消毒处理而变性；⑥材料中溶出物含量低；⑦材料来源丰富,易于加工,成本较低。现代医用生物材料通过不断创新和改性,逐渐向理想化的材料迈进。
三、血液相容性
对于体外循环所使用的生物医用材料而言,血液相容性是材料必须具备的重要特性,但是血液相容性不等同于抗凝血性。虽然凝血是血液相容性中重要的因素,但血液相容性还包括材料是否破坏蛋白质、酶和血液成分,以及是否引起溶血和激活血小板反应等。抗凝材料只是表明该材料与血液接触时,不发生凝血块或血栓形成。而血液相容性好的材料与血液接触时,不仅不引起凝血,而且也不引起血液的其他成分变化,如不发生溶血,不改变蛋白性质等。当然,材料的抗凝特性仍然是材料血液相容性的研究重点。下面将对血液成分与材料表面的相互作用进行简要介绍。
（一）血液成分与材料表面的作用
在材料表面上发挥作用的血液成分有各种血浆蛋白、血小板、红细胞、白细胞等。
1.血浆蛋白
当血液与材料接触时,首先是血浆蛋白在材料表面吸附,吸附速率与蛋白质种类、电荷、材料表面性质以及吸附条件等有关。以往研究发现,吸附的蛋白质中58%是白蛋白,37%是γ球蛋白,5%是纤维蛋白原。吸附蛋白的数量与材料相关,如聚醚型的聚氨酯(polyurethane)吸附白蛋白数量远大于硅橡胶(silicone rubber)和聚四氟乙烯。亲水性材料比疏水性材料吸附蛋白的数量少,而后者更容易引起蛋白变性。虽然材料的种类对吸附量有显著的影响,但是血浆蛋白在任何一种材料表面上的吸附都是可逆的,且往往保持着动态平衡。
2.血小板
材料表面与血小板之间的相互作用类似于血管内膜破裂后的血小板激活过程。血小板黏附在材料表面,释放ADP,引起更多的血小板聚集,聚集时释放磷脂类物质,凝血因子吸附在血小板和材料表面进一步加速凝血过程,产生血栓。
3.红细胞
由于血液流动的变化和材料表面的相互作用,红细胞的损伤、溶血与材料表面积、化学结构、表面黏附性、血液参数、凝血机制的变化等因素有关。在材料表面,当剪切力超过1500～3000 dyn/cm2时,红细胞就会发生破裂,释放血红蛋白、ADP、ATP,暴露磷脂,促进血小板的黏附和聚集。
4.白细胞
白细胞容易在材料表面剪切力的作用下受损,包括细胞的形态变化,细胞内氧化代谢以及吞噬活性的改变。同时,血液与材料接触引起的炎症“瀑布”反应也激活白细胞,释放炎症介质,参与全身炎症反应。
（二）材料表面特性与凝血的关系
血液与材料表面接触引起凝血现象,不仅与凝血机制有关,还和材料的表面特性有关。
1.表面结构的物理特性
表面粗糙度是影响血液相容性的重要因素。粗糙表面增加了血液的接触面积,同时也增加了凝血的可能性。但是光滑的表面仅部分解决血液相容性的问题。材料表面的微相结构也影响着材料的血液相容性,特别是多孔化和混入填料所构成的微相不均匀结构,能够提高抗凝效果。早期研制的聚合物石墨-季铵盐-肝素表面,是一种短期使用的抗凝血复合物,植入生物体内后,理论上2周后肝素作用消失,抗凝性应该下降。但是实验中发现这种材料的抗凝血时间远超过预计,发现季铵盐-肝素随着时间消失于血液之中后,在石墨上留下许多微孔,这些微孔中嵌进了血浆蛋白,提高了血液相容性。
2.表面电荷
血管内膜表面有硫化软骨素和硫化肝素,带有负电荷,而血液成分也带有负电荷,被血管内膜表面排斥,血小板吸附减少,抑制了血栓形成。将聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)、聚四氟乙烯(teflon)、氯化聚乙烯(chlorinated polyethylene)以及氯砜聚乙烯橡胶等材料极化后进行血液相容性试验,显示负电荷表面可提高材料的血液相容性,大约2/3的负电荷表面没有血栓或很少血栓形成,1/3负电荷表面有中等血栓,而2/3的正电荷表面则有严重血栓形成。
3.亲水性
表面电荷的抗凝作用不能与材料表面的亲水性程度完全分开。不管表面电荷如何强,强亲水性材料都有更好的血液相容性。水凝胶作为亲水性材料,其吸附的蛋白比疏水材料少得多,对血小板和其他血细胞黏附力也低。
4.表面自由能
表面自由能指保持相应的特征变量不变,每增加单位表面积时,相应热力学函数的增值。表面自由能愈大愈易与血液中的蛋白、血小板和血细胞发生作用,引起凝血反应。
目前,提升材料表面血液相容性的研究主要集中在抗凝作用环节和材料表面改性方面,现在已有一些具备这些特性的材料用于体外循环。然而,长期保持血液相容性以及减少抗凝药物的使用还不能完全做到,因此改进材料表面血液相容性还有很大空间。
四、生物相容性评价
生物材料归医疗器械产品进行管理,对于体外循环和产期植入性物品必须严格进行生物相容性评价。1989年,国际标准组织(ISO)成立了国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会(ISO/TC194),专门研究生物材料和医疗器械生物学评价标准,制定了12个相关标准。1992年制定了《医学生物材料安全性评价和国际标准》(ISO10993-1:1992)。在此基础上,我国结合实际情况,制定了生物材料相容性国家标准GB/T 16886。
我国生物相容性评价主要包括细胞毒性试验评价、致敏试验评价、刺激或皮内反应试验评价、急性毒性评价、亚急性毒性评价、遗传毒性评价、植入试验评价、血液相容性试验评价等。根据材料的用途、作用部位、作用时间等调整上述评价内容,只有通过生物相容性评价的生物材料才能用于临床。