早期研究显示，随着年龄的增长，衰老的T细胞在脾脏聚积，引起免疫衰退。动物实验证实，和对照组相比，接受老年鼠的脾脏细胞后，年轻鼠出现生存期缩短。另一个实验显示，自身或者异体匹配的年轻的T细胞输入到脾脏切除的老年鼠体内，可以明显延长生存时间。因此，有人设想将一个人青春期的免疫活性细胞低温贮存，至其年老时再予输回，修复衰退的免疫功能和延长生命。

NK细胞是机体重要的免疫细胞，功能是清除癌变细胞、衰老细胞以及体内不正常细胞。NK细胞来源于造血干细胞，在骨髓内发育成熟。在外周血中占淋巴细胞总数的10%～15%，脾内有3%～4%，也可出现在肺脏、肝脏和肠黏膜，但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。

NK细胞的作用是通过释放颗粒酶和激活死亡受体杀伤靶细胞。衰老的细胞高表达NK细胞受体NKG2D的多个配体和NK细胞受体LFA-1的配体ICAM-1，启动激活NK细胞的杀伤作用。研究表明，穿孔素介导的胞吐作用是NK细胞清除衰老细胞的主要机制。NK细胞与衰老细胞表面的受体结合，释放穿孔素、颗粒酶和细胞因子，诱导细胞凋亡信号的产生，促使衰老/病变细胞走向凋亡，恢复体内微环境的平衡，减轻炎症状态。同时，刺激和恢复机体新生细胞的产生，提高细胞活性，改善细胞质量，防止和延缓细胞的病变，恢复细胞、器官和免疫系统的功能，从而达到疾病预防、康复以及对抗衰老的目的。

例如，肝脏损伤后激活肝星形细胞，但是衰老的肝星形细胞的持续存在是造成肝纤维化的主要原因。部分研究表明，激活的NK细胞可起到抗肝纤维化的作用，其机制是：①产生IFN-γ。NK细胞是IFN-γ的主要制造者，而IFN-γ可抑制纤维化并引起肝星形细胞的凋亡及细胞周期停滞；②通过与NK细胞上的NKG2D受体结合，直接杀伤活化的肝星形细胞；③活化的NK细胞可通过增强NKG2D及TRAIL的表达来产生IFN-γ，放大其细胞毒作用。

TIL是最早的ACT回输细胞，将TIL从肿瘤细胞中分离出来，在体外用IL-2扩增，再系统回输给淋巴细胞清除的进展期黑色素瘤患者。结果显示：TIL能够通过MHC-I和T细胞受体（TCR）的相互作用识别细胞内的肿瘤抗原，患者临床反应率为50%～70%，甚至有22%见到了肿瘤完全退缩。

DCs是获得性免疫反应的主要成分，T细胞介导的肿瘤免疫主要依赖于特异性的DCs提呈肿瘤抗原，从而激活杀伤性T细胞 ^［13］。生成高效DCs的关键是肿瘤抗原的选择和优化的细胞培养条件，同时采用联合免疫治疗方案以达到治疗肿瘤的目的。DC细胞疗法并非对所有人都可行，其更偏向于个体精准化治疗，对不同类型病患疗效差异化显著 ^［14］。

与DC细胞相关的T细胞疗法，在病毒相关的肿瘤中取得进展。从外周血中分离CTL细胞，体外扩增/赋予肿瘤特异性后回输给患者。CTL的MHC-I上有肿瘤来源的多肽，能够“锁定”并激活和它结合的T细胞受体（TCR），让T细胞增殖并产生抗肿瘤的特性。目前已经进入临床实验的探索阶段的有针对巨细胞病毒（CMV）特异性的CTL用于治疗胶质母细胞瘤。

NK细胞表面表达多种抑制性受体（例如Ly49A，Ly49C，Ly49G2和KLRG1）和激活性受体（例如NK1.1，Ly49D，Ly49H，NKG2D，NKp46）。临床上异基因造血干细胞移植后，应用供体NK细胞治疗血液肿瘤，增加造血干细胞植入，降低移植物排斥反应，增强抗白血病作用。选择适当的NK细胞供者，可提高肿瘤治疗效果。

CIK是人体外周血中的T淋巴细胞，膜表面标志为CD3 ⁺和CD56 ⁺，抗瘤活性非MHC限制。CIK通过释放穿孔素及颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞，或通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞，还能通过激活凋亡基因诱导肿瘤细胞凋亡。CIK疗法应用于清除残余癌细胞，预防复发和转移，降低放化疗的毒副作用 ^［15］。

TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效地识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR技术受限于分离肿瘤特异性的抗原肽。反转录病毒表达的识别黑色素瘤MART1抗原的αβTCR-T细胞首次在临床上显示效果。此外，TCR技术也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。

CAR是T细胞表面的嵌合抗原受体，通常包含胞外单链抗体识别区域和胞内的信号肽。CAR识别肿瘤抗原具有非MHC限制的特点，而且不需要进行抗原加工和呈递。然而，只有少数的肿瘤特异性靶点能够被识别，且嵌合抗体具有潜在的免疫原性。CAR-T首先被用于血液恶性肿瘤，目前最成功的成果就是识别CD19的CAR-T，现在有27个临床实验研究CD19 CAR-T治疗血液肿瘤。但是在实体肿瘤中，CART进展有限。大多数的实体CARs仅有短暂的抗肿瘤活性。

PD-1作为负性调控点，在体内与特异性配体（PD-L1、PD-L2）结合起作用，下调抗原刺激的淋巴细胞增殖、细胞因子的产生和生存蛋白的表达，最终导致淋巴细胞“耗尽”以及诱导免疫耐受的产生，同时上调免疫抑制细胞因子白细胞介素10的分泌，最终导致免疫逃逸，抑制T细胞的抗肿瘤作用。肿瘤细胞通过PD-L1触发T细胞表面的PD-1，导致T细胞的失活。将人单克隆抗体用于封闭PD-1，或封闭PD-L1，结果PD-L1将无法触发PD-1，从而强化了T细胞的战斗力。据报道，免疫检查点抑制剂的总缓解率为20%左右。与PD-L1表达阴性的患者相比，PD-L1表达阳性的患者的缓解率较高（13% vs 36%）。

细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4 ⁺和CD8 ⁺T细胞。CTLA-4与其配体B7分子结合后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。因此，阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。目前两种靶向CTLA-4的抗体已进入Ⅲ期临床试验，已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等。

尚无有效药物证明能够延缓衰老，干细胞移植作为补充再生细胞的一种方法被广泛地用于治疗衰老相关性疾病，如骨髓衰竭、肌肉萎缩症、糖尿病、神经系统疾病和心血管疾病等。干细胞移植是将健康供者或基因修饰的自体干细胞输入患者体内。普遍认为，干细胞抗衰老潜能与其高分化和增殖能力、旁分泌活性和免疫豁免有关。

在以干细胞为基础的治疗中，MSCs被认为是“耕马”，涉及较少的伦理问题且来源广泛。与药物不同，MSCs在损伤原位进行调节，针对微环境的变化分泌生物活性因子和信号。在骨和脊柱疾病治疗中，应用骨髓来源的MSCs，5例患者中4例骨折完全愈合；13例骨质疏松患者出现明显的疼痛和关节症状减轻；95.1%的脊柱骨折愈合，以及慢性骨性关节炎的评分下降（VAS）86%。在心肌梗死治疗中，心肌内局部注射自体MSCs，可出现持续性的运动功能改善。MSCs在皮肤伤口修复中，促进顽固性溃疡愈合和烧伤创面疼痛减轻，无坏死组织形成，软组织重建。腰椎穿刺注射MSCs改善多发性硬化和脊髓侧索硬化症的评分，视力和感觉功能提高；帕金森患者面部表情和冻结步态改善；多数脊髓损伤患者的运动功能和日常活动能力提高，MRI显示明显有效的电生理学改变。研究显示，MSCs更倾向于Th1/Th1的平衡，增加抑制性T细胞数量，已经成功地用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病等。另有研究显示，应用脐带来源的MSCs恢复受损的卵巢功能和生殖能力 ^［16］。

成体细胞通过再编程的方式产生干细胞，作为干细胞的另一种来源，且同时修复基因缺陷，通过这种方法可以产生无限的免疫耐受干细胞用于移植。研究显示，移植人iPS来源的神经干/祖细胞修复老鼠的脊髓损伤，刺激运动功能的恢复。此外，衰老HSCs重编程产生的iPS，经过再次诱导分化为HSCs，能够完全实现造血重建。百岁老人的iPS细胞中，端粒长度增加、线粒体功能增强、衰老标志消失，显示衰老干细胞的记忆有可能通过重编程被改变而恢复干细胞功能。目前治疗肌肉萎缩的药物有很大的不良反应，未来iPS来源的肌卫星细胞移植可用于自体移植治疗。

衰老从本质上影响干/祖细胞的特性，削弱了自体干细胞治疗的有效性。老年人是干细胞治疗的主要人群，需要使用经过特殊处理或筛选的自体干细胞用于移植，或者应用年轻供者的干细胞 ^［17］。除了疾病状态影响干细胞功能以外，药物也一样。研究发现，干细胞对化疗药物有很强的抵抗能力 ^［18］，免疫抑制剂、糖皮质激素、精神类药物和造影剂可能影响细胞活性和增殖能力。目前尚无明确的方法保证自体干细胞的优化，研究显示，氧分压或氧化还原的方法可以优化衰老的干细胞，如移植低氧处理的骨髓来源MSCs能改善细胞在损伤组织的存活和刺激血管新生。此外，改善细胞培养环境、基因修饰、细胞因子预处理等均可以改善干细胞的功能。

输注后的MSCs所处的微环境是非常重要的，涉及细胞间或细胞因子介导的复杂反应过程。在衰老组织内，激活的NF-κB信号和衰退细胞累积形成的慢性炎症状态，直接影响MSCs的功能。最近研究表明，清除组织中的衰退细胞和其分泌的炎症因子能够恢复干细胞的功能，然而在衰老末期清除衰退细胞，仅仅能够延缓疾病进展，不能改善年龄相关的病理状态。