固有性免疫系统是机体的第一道防御机制，获得性免疫系统是针对抗原的特异性免疫反应。和大多数的生物过程一样，衰老同时影响获得性和固有性免疫系统。免疫系统的衰老是一个多因素的级联事件，不同类型的免疫细胞表现出不同的敏感性。

胸腺是中央型T淋巴器官，产生功能性的初始T淋巴细胞和免疫耐受。在大多数的哺乳动物中，衰老伴随着胸腺的退化。胸腺退化的明显表现是从青春期开始，胸腺退化引起初始T细胞产生减少，记忆性T细胞增加，T细胞受体多样性消失，伴随着T细胞功能活性下降，进而引起免疫衰退。同时，伴有免疫耐受的缺陷，引起自身免疫反应 ^［11］。

老年期有一些生理事件的发生与获得性免疫细胞的数量和功能减少有关，T细胞生成减少和TCR多样性消失是胸腺萎缩的结果，包括胸腺皮质和髓质的减少和脂肪组织的增加。此外，衰老导致T细胞基因表达谱的改变，例如共刺激分子CD28表达下降，而CTLA-4上调。然而，衰老T细胞高表达各种细胞因子和化学因子及其受体，如TNF和TGF-β家族。这些研究结果提示，衰老T细胞功能的下降可能是由于共刺激因子的表达不足。综上所述，老年人T细胞的某些深刻变化构成了获得性免疫减退的大部分基础，削弱了机体防御能力。其后果可导致肿瘤易感性增加，自身免疫疾病发病率增加，传染病易感性增加，恢复缓慢以及组织移植排斥减少。

近年来的研究表明，衰老时B细胞也有变化，B细胞的百分比和绝对数量下降，抗体类别转化重组缺陷。此外，衰老时不仅产生抗体的质和量与年轻人有所不同，自身抗体明显增多。除了产生抗体外，B细胞还有调节效应功能。记忆B细胞和初始B细胞能产生各种细胞因子和趋化因子，尤其是记忆B细胞产生高水平的促炎性细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α。由于老年人的记忆B细胞增多，可能与老年人的炎性衰老和慢性炎症性疾病增多有关。同时，衰老伴随着在免疫反应中倾向于Th1细胞的产生，分泌过多的Th1型细胞因子，可能增强B细胞介导的自身免疫性疾病。随着年龄的增长，老年人的免疫效果明显下降，在同样抗原强度刺激下所动员的B细胞数仅及正常成年动物的1/50～1/10。例如，接种流感疫苗后60～74岁组的血清阳性保护率为41%～58%，75岁以上的阳性保护率下降到29%～46%。年龄相关的B细胞系列细胞组成的变化是老年人疫苗接种和感染时抗体反应差的主要原因。

固有免疫反应是非特异和没有免疫记忆的，对病原体反应最早。固有免疫主要由单核/巨噬细胞、NK细胞和自然杀伤T细胞（NKT）、树突细胞、中性粒细胞等组成，它们随着年龄增长有明显的变化。以NK细胞为例，老年人的NK细胞数增加，但是从每个细胞产生细胞因子和趋化因子的水平衡量，其NK细胞毒性下降，抗体依赖的细胞毒性不变。衰老的NK细胞杀伤毒力降低，成熟障碍，T-bet和Eomes表达明显下降。在IL-2刺激下，衰老的NK细胞分泌IFN-γ和IFN-α不足，分泌较多的IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α。有研究表明NK细胞毒性变化与老年人锌平衡失调有关，补锌后NK细胞的功能可以明显改善。

成体干细胞存在于大多数哺乳动物的组织和器官中，是维持正常机体内环境和组织修复不可缺少的成分。随着年龄的增长，组织特异性的干细胞和干细胞池的改变引起衰老组织持续性的自稳和再生能力的下降，理解干细胞功能衰退的分子途径有助于开发衰老性疾病的新疗法。

1972年，Harman教授提出衰老的氧自由基理论，强调衰老导致的细胞损伤和线粒体功能减退引起ROS产生增加，反过来进一步加剧细胞大分子和线粒体的破坏、细胞裂解。有人提出假设，ROS促进干细胞衰老。研究表明，衰老的间充质干细胞（MSCs）内ROS水平升高。此外，小鼠的造血干细胞（HSCs）和神经干细胞（NSCs）中增高的ROS表达导致细胞增殖异常、肿瘤样改变以及干细胞的自我复制能力下降。

引起衰老干细胞中损伤DNA累积的原因很多，譬如，长时间的破坏、损伤概率增加和修复能力下降等。DNA损伤可诱发缺陷细胞的产生、干细胞衰退或肿瘤性化生，以及干细胞自我复制和分化能力的改变，呈现年龄相关性的器官功能和机体稳态的丧失。

蛋白质稳态的缺陷导致损伤蛋白质的异常折叠、毒性蛋白质聚积，引起细胞损伤和组织功能失调。蛋白质稳态是维持干细胞的重要决定因素，自噬相关基因7（Atg7）缺乏的HSCs中ROS水平增加和HSC被清除，而Atg8过表达增加果蝇的寿命。另一项研究表明，FoxO3A引发的自噬功能保护HSCs免除衰老相关自由基引起的损伤。mTOR引起自噬蛋白的抑制，应用雷帕霉素（mTOR抑制剂）能够恢复衰老HSCs的自我复制和造血重建功能。蛋白质稳态是维持人胚胎干细胞的基本因素，然而其与干细胞衰老的直接关系尚未明确。

研究表明，线粒体DNA点突变和缺失的增加，伴随着寿命缩短和早衰。除了线粒体DNA的突变，年龄相关的细胞和代谢改变进一步引起线粒体改变和影响衰老过程。营养和能量平衡与线粒体的功能和寿命有关。在HSCs中，随着年龄的增长，衰老HSCs营养摄取能力下降，提示营养传感途径涉及干细胞的衰老过程。相反，增强的线粒体功能伴随着干细胞功能和组织再生能力的提高，譬如，短期限制热量摄入能够增加线粒体的容积和促进氧化代谢的能力，在年轻和老龄鼠内观察到骨骼肌干细胞的储备和功能增加。

在骨骼肌、神经和生殖干细胞中均发现年龄相关的干细胞数量减少或细胞周期紊乱，可能与干细胞丧失自我复制和分化能力，或应激引起的干细胞凋亡或衰退相关。研究发现，干细胞衰竭也可能与细胞静态和增殖之间的失衡有关，过度增殖加速干细胞衰竭。此外，细胞内的ROS水平决定HSCs及其他成体干细胞的静止和增殖间平衡，低水平ROS维持干细胞静态，ROS过多引起细胞增殖和分化。譬如，进行性杜氏肌肉营养不良症中持续性的肌肉纤维变性引发骨骼肌干细胞不断再生，消耗干细胞的再生能力。

干细胞壁龛提供特殊的微环境，维持干细胞数量并调节其功能，壁龛细胞衰老和壁龛内非细胞成分的改变可引起干细胞功能的改变。譬如，帽细胞和中心细胞是生殖干细胞（睾丸和卵巢）的支持细胞，随着年龄的增长，细胞数量减少，削弱了维持干细胞相关的骨形成蛋白信号。此外，衰老引起循环中各种因子的改变，广泛影响组织干细胞。老龄鼠中，转化生长因子β在骨骼肌中的累积阻碍了肌肉再生和卫星细胞的增殖。研究证实，通过共生的原理，将年老的骨骼肌置于年轻动物的体循环中，能够促进老化肌肉中的骨骼肌卫星细胞激活。应用同样的方法，发现老龄鼠神经再生率增加、髓鞘再生和中枢神经系统功能改善。可见衰老的机体内环境明显影响衰老干细胞和非干细胞的表型。

研究表明，表观遗传调控在干细胞功能调节中很重要，衰老时表观基因组的改变影响干细胞的衰老进程。譬如，衰老HSCs的基因组中，与细胞分化有关的特异性DNA甲基化位点增加和组蛋白修饰异常，与HSCs自我复制相关基因的表达改变。毛囊干细胞中，DNA甲基转移酶1的缺少导致干细胞衰竭，呈现极端老化的毛囊和皮肤表型。

在骨髓中的HSCs具有长期的自我复制潜能，并分化成定向祖细胞和形成血液细胞。在血液系统中，衰老引起HSCs数量改变，再生能力下降，更倾向于分化为髓系细胞。研究表明，这种不平衡定向分化能力是HSCs池的细胞组成改变引起的，髓系CD150 ^highHSCs增加，淋巴系CD150 ^lowHSCs减少。这两类细胞对TGF-β的反应不同，进一步加剧老龄鼠体内的髓系和淋巴系的比例失调，而且两类干细胞显示增殖能力和骨髓归巢下降。

12年前首次动物实验证明，衰老MSCs的功能下降。来源于老年患者的MSCs呈现增殖能力降低、多系分化紊乱、端粒缩短和高表达P53基因及其靶点基因P21和BAX ^［12］。衰老MSCs的主要基因缺陷是染色体断裂或癌基因MYC的高表达。此外，衰老MSCs的血管生成能力明显降低，且VEGF、SDF-1和蛋白激酶B的表达减少。老龄鼠的MSCs影响皮肤伤口修复，缺血心肌组织修复有效性降低。

NSCs位于侧脑室的室管膜下层和海马齿状回的颗粒下层，在不同种属中均观察到衰老相关的明显的进行性神经细胞生成退化，与NSCs数量减少和短暂扩增祖细胞的增殖能力下降有关。研究显示，老龄鼠体内的NSCs更多在静止状态，活跃的NSCs减少，阻碍神经细胞再生。

分化的骨骼肌纤维作为MuSCs的壁龛细胞维持其静止和未分化状态。随着年龄的增长，由于细胞内在和外在缺陷，MuSCs丧失了再生能力。和成人相比，老化的肌肉中MuSCs的数量下降大约50%。研究表明，成纤维细胞生长因子2（FGF2）能够促进衰老的MuSCs增殖，但是伴随着细胞凋亡增加和干细胞数量下降。移植实验显示，衰老和年轻肌肉的植入能力与受体是否接受移植前照射有关。照射后，受体环境利于干细胞的植入，衰老和年轻肌肉的植入能力相近；无照射，衰老肌肉的植入能力下降。

哺乳动物的皮肤中有三种干细胞：表皮干细胞、毛囊干细胞和黑素干细胞。在老龄鼠和老年人中均可见到毛囊中黑素干细胞的缺少和成熟黑色素细胞在干细胞壁龛中的出现，出现衰老最常见改变“白发”。

衰老表现在不同组织和器官的形态和功能改变。随着年龄增长，血管弹性下降、硬度增加，引起动脉高血压的进展。衰老伴随的脂肪容积增大、肌肉容积缩小，导致胰岛素抵抗，是2型糖尿病（T2DM）最重要的病理因素。常见的年龄相关性疾病有冠状动脉疾病（CAD）和T2DM、肥胖、动脉高血压。

近年来大量数据显示，慢性病理状态影响干细胞的特性，包括数量减少和功能下降。此外，自身免疫性疾病也对干细胞功能产生影响，如系统性硬皮病和系统性红斑狼疮。研究显示，CAD患者体内的MSCs数量正常，再生能力下降。T2DM患者的脂肪干细胞（ADSCs）增殖活性低下，对低氧刺激的反应能力减弱。肥胖患者的ADSCs的分化能力受损，促进血管新生的能力下降。

分析32例CAD和28例CAD+T2DM患者的ADSCs，和正常人相比，具有相似的干细胞形态、免疫表型和成脂成骨分化能力，但是端粒缩短，反映了干细胞池的耗竭。同时发现，患者ADSCs的促血管新生能力下降，与年龄和性别无关，无明显证据显示T2DM加剧CAD这一缺陷。

在T2DM中，高血糖是影响干细胞的主要因素。在高糖培养基中，ADSCs的增殖活性、存活率和迁移能力正常，分泌促进血管新生的因子明显减少。T2DM影响内皮祖细胞（EPC）从骨髓中的动员，引起循环中EPC数量低下，导致受损组织的血管新生和修复过程失调。