第二章　感染和支气管哮喘

目前的医学知识告诉我们，支气管哮喘是非感染性气道炎症，与呼吸系统感染似乎是完全不相干的两类疾病。但实际上两者有着千丝万缕的联系，可以相互使病情加重，也可能增加或减少另一种疾病的发病率。

第一节　支气管哮喘导致的感染加重

尽管哮喘的临床表现千差万别，但都有气道炎症改变。虽然临床症状可以间断出现，但哮喘的气道炎症则持续存在。哮喘患者中，可观察到变态反应性疾病所特有的炎症改变，包括活化的肥大细胞、嗜酸性粒细胞数量增加、辅助性T淋巴细胞（Th2）和自然杀伤细胞（NK细胞）数量增加。这些细胞通过高亲和力IgE抗体被抗原激活，活化的黏膜肥大细胞释放组织胺、白三烯、前列腺素D2等炎性介质。气道内嗜酸性粒细胞增加，释放的碱性蛋白可损伤气道上皮细胞，同时在生长因子释放和气道重塑中起作用。气道内T淋巴细胞数量增加，释放特异性细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等。气道内巨噬细胞数量增加，被抗原激活，通过低亲和力IgE受体释放炎性介质和细胞因子，放大炎症反应。

气道结构细胞也参与支气管哮喘的气道炎症，气道上皮细胞通过感受其力学环境的变化，表达多种支气管哮喘炎性蛋白，释放细胞因子、化学增活素和脂类介质；支气管循环的内皮细胞在从循环系统向气道募集炎性细胞中起作用。气道平滑肌细胞表达与上皮细胞相似的炎性蛋白，支气管平滑肌中肥大细胞数量增加与气道高反应相关。气道高反应是哮喘的特征性功能异常，导致患者接触对正常人无刺激性的物质则出现气道狭窄，从而引起可变的气流受限和间断的临床症状。气道高反应与炎症和炎症修复均相关，且呈部分可逆性，其机制仍未完全清楚，目前认为可能由于气道平滑肌细胞增大，气道平滑肌的过度收缩；气道壁炎症变化引起的气道收缩不匹配可导致气道过度狭窄；水肿和结构变化导致的气道壁增厚，放大了由于气道平滑肌收缩导致的气道狭窄；感觉神经由于炎症刺激变得敏感，导致支气管收缩的放大。成纤维细胞和成肌纤维细胞产生结缔组织组分，与气道重塑相关。上皮下纤维化是由基底膜下胶原纤维、蛋白聚糖沉积所致，纤维化也出现在气道壁的其他层。气道平滑肌肥大和异常增生导致气道壁增厚，气道壁血管增殖影响血管内皮生长因子，也可导致气道壁增厚。气道上皮杯状细胞增加和黏膜下腺体增生导致黏液分泌增加，管腔阻塞。这些变化，导致患者气道狭窄、变形、水肿、分泌物堵塞支气管管腔，从而导致呼吸系统感染的发病率上升、加重。

第二节　呼吸系统感染导致支气管哮喘加重

支气管哮喘急性加重指喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征。虽然目前认为过敏原、空气污染、运动和过度通气、气候变化、二氧化硫、食物、添加剂以及药物是常见的诱发因素，《支气管哮喘防治指南》也指出常规不推荐使用抗生素。但呼吸道感染也是公认的引起支气管哮喘急性加重的原因，即便是急性上呼吸道感染，可见于任何病原体。探究其机制，感染可致气道内巨噬细胞数量增加、中性粒细胞增加，各种炎症介质增加。这导致气道炎症反应加剧，与支气管哮喘的气道炎症相互交织，使患者进入急性加重期。呼吸道感染可使气道分泌物明显增加，堵塞支气管，加重气流受限，加剧支气管哮喘患者的症状。

气道结构细胞也在呼吸系统感染中受累，许多病原体感染后可损伤气道上皮细胞。一方面气道上皮细胞水肿，使气道变窄；同时脱落的气道上皮细胞可堵塞支气管，导致气流受限加重，支气管哮喘症状加重。另一方面，气道上皮细胞脱落后，黏膜下神经末梢一定程度的暴露，增加了患者的气道敏感性，导致支气管哮喘患者出现急性加重。这类患者即使在呼吸系统感染治愈后，支气管哮喘症状加重和气道高反应性的表现仍然会持续，直至气道上皮细胞完全修复。因此，对于急性加重期的支气管哮喘患者，若出现发热、脓性痰、血白细胞增加等呼吸系统感染的临床表现，可根据病情使用抗生素。

第三节　感染与支气管哮喘的辩证关系

随着人类生活和医疗条件的改善，支气管哮喘呈现发病率逐年上升的趋势。流行病学资料表明城市的发病率高于农村，发达国家发病率高于欠发达国家。Parsifal研究和Gabriela研究均是探讨学龄儿童哮喘流行病学方面的问题。尽管两项研究的时间、地区和人群不同，但结果均显示无论是支气管哮喘和过敏性疾病，生活在农村的儿童发病率低于非农村儿童。Gabriela研究中对生活环境中尘埃的微生物检查的结果显示，无论细菌还是真菌农村标本的阳性率均高于非农村标本。两项研究均显示，儿童对上述微生物的暴露，与支气管哮喘和过敏性疾病的发病率呈负相关。在接触农村环境时间方面的研究显示，1岁内接触农村马厩和饮用农场奶或孕妇生活在农村，可显著降低支气管哮喘和过敏性疾病发病率。流行病学的结果和发病机制的深入研究，揭示了细菌产物环境暴露与免疫反应之间的关系。2003年Vercelli提出内毒素开关学说，提出细菌产物暴露可导致Th2样表达降低，而Th1样表达增高，可减少支气管哮喘发生。但是互相矛盾的研究结果仍不断报道，有研究显示婴儿时期肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌呼吸道定植增加患支气管哮喘和过敏性疾病的风险。同时也有动物实验结果显示，无论在小鼠致敏前，还是致敏后气管内灌注肺炎链球菌，均可使Th1样表达增加，Th2样表达降低。而对病毒的研究表明，病毒感染，尤其是6岁以前呼吸道合胞病毒的下呼吸道感染增加喘息的风险。其机制方面的研究结果显示，如果早期有效清除病毒，则免疫系统以Th1样表达为主；如果未及时清除病毒，则持续表达Th2样系统，从而易引发支气管哮喘和过敏性疾病。与此相似，儿时衣原体肺部感染，通过加强IL-13的表达与释放，促使支气管哮喘发病率的上升。我们注意到，在人体的免疫调节中，胃肠道起着重要的作用。呼吸道的定植和感染，尤其是儿时的感染可能均增加支气管哮喘和过敏性疾病的发生率。而报道接触农村环境的儿童，支气管哮喘和过敏性疾病发病率的降低，很有可能不是呼吸道接触的不同，而是消化道接触不同的结果。因此，从这个机制上来讲，抗生素的不当使用也是支气管哮喘和过敏性疾病发病率增加的原因。

感染曾是肆虐全球的疾病，夺去无数人的生命。即便是抗生素广泛使用的今天，全球5岁以下儿童死亡的一半仍源于感染。疫苗接种是预防这些疾病非常重要的手段，但很多疫苗本身就是病毒的减毒活疫苗，而接种疫苗的目的就是要刺激机体的免疫反应。这种免疫反应是否会引起Th2样细胞表达增强，从而增加支气管哮喘和过敏性疾病的发生率，目前尚无定论。有研究结果显示，百日咳疫苗是导致过敏性疾病的危险因素之一。Kemp等进行了一项不对称的流行病学调查，观察了1184名接受疫苗免疫者和23名未接受疫苗免疫者。研究结果显示，接种疫苗者患支气管哮喘的危险性显著高于未接种疫苗者。当然，此现象尚未得到全面证实，还需要多中心随机对照研究确定。即便最终证实计划免疫增加儿童的支气管哮喘和过敏性疾病的发病率，目前我们仍不能停止接种疫苗。

既然我们不能放弃接种疫苗，如何解决这项医学手段的可能副作用是我们需要面对的课题。有研究显示，革兰阴性杆菌或细菌提取物可减轻变态反应所致的气道炎症，益生菌可能在Th1/Th2平衡等免疫系统调节方面起到一定作用。其机制可能是这些益生菌通过胃肠道的刺激，激发气道调节性T淋巴细胞的功能，与树突状细胞共同作用，调控CD86的表达，从而减轻气道炎症，降低气道的高反应性。虽然有研究显示口服共生细菌可能是降低支气管哮喘发病率的有效方法。但仍有待今后进一步研究。

（马壮　张俊丽）

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