2.8　蛋白质药物研究

多肽及蛋白质类药物在诊断、治疗和疫苗预防等方面发挥着重要作用。与小分子药物相比，多肽及蛋白质类药物具有高效性、特异性、副作用小、用量少以及生物功能明确等特点，已成为医药产品中的重要组成部分。目前已经上市的多肽及蛋白质药物近80种，包括胰岛素（insulin）、水蛭素（hirudin）、催产素（pitocin）、促红细胞生长素（erythropoietin，EPO）、生长因子（growth factor）、凝血因子、介白素、干扰素、疫苗及各种酶制品等，其中60多种是重组蛋白质药物。

蛋白质药物的主要来源有：从动植物中提取、化学合成和生化方法生产。1978年由美国生物化学家博耶和科恩创建的基因泰克（Genentech）公司利用重组DNA技术使大肠杆菌生产出人的胰岛素，1982年由美国Eli Lilly公司将重组人胰岛素投放市场，这是全球开发的第一个基因重组药物。

多肽及蛋白质药物在具有许多优点的同时，在临床应用上也存在很多缺陷，如：在体内易被B和T淋巴细胞破坏，稳定性差；易于被酶降解，生物半衰期短；扩散差、分配系数小，难以通过生物屏障及脂质膜；有些蛋白质在人体内会产生抗体，引起过敏反应；蛋白质溶解度低，吸附性强等。因此解决多肽及蛋白质药物给药存在的问题，研发多肽及蛋白质药物长效剂型是推动蛋白质和多肽药物应用的一个重要方向。

解决蛋白质和多肽药物的给药问题可从下列几个方面研究。

①对多肽及蛋白质序列的修改：多肽及蛋白质存在溶解度低和稳定性差问题，可针对蛋白质的氨基酸序列加以修改。一般可将亲水性氨基酸残基放到肽链的C端，增加其溶解性能。对于提高药物稳定性，可采取去掉不重要位置的氨基酸残基或替换该位置上的氨基酸残基方法，如由Leu取代易起氧化反应的含硫氨基酸Met或Cys。

②对多肽及蛋白质结构的修饰：目前最常用的是用聚乙二醇（PEG）对蛋白质和多肽药物进行修饰，聚乙二醇是美国食品与药品管理局（FDA）已经批准的药用材料。修饰后的蛋白质药物具有很多优点：a.增加蛋白质药物的分子量，减少被肾小球过滤，提高药物在体内的半衰期，可提高4～400倍；b.防止蛋白质被体内酶降解，保证药物疗效；c.修饰后可降低外源性蛋白质的免疫反应，减少副作用；d.修饰后产物在体内可通过水解缓慢释放出药物，既可使蛋白质药物保持活性，又能保持血药浓度；e.聚乙二醇修饰可增加蛋白质的溶解性；f.在修饰后的药物末端连接受体，使药物具有靶向性。

③对多肽及蛋白质药物的微囊包埋：可以通过微囊的性质、表面和粒径的设计，实现口服给药、黏膜给药、吸入等蛋白质药物新剂型，实现缓释长效作用。微囊化技术关键问题是既要提高蛋白质药物的包埋率，保证其活性，又要控制释药过程。注射剂型对微囊颗粒大小有一定要求，口服和黏膜给药是提高患者顺应性的给药方式，以往的注射疫苗用微囊包埋后，可以实现口服和鼻腔黏膜给药，使人体在各黏膜处产生免疫，可直接将外来病毒阻挡在黏膜外，比注射疫苗起到更好的效果。

④多肽及蛋白质药物与另一种蛋白质的融合：多肽及蛋白质药物自身性质的局限性，可通过与另一种蛋白质结合时得以改善。如血清白蛋白本来就是人体内的蛋白质且具亲水性，与蛋白质药物结合后不仅可改变药物的结构，还可增加药物在体内的稳定性和适应性。

近年来新型功能蛋白质的不断发现，为人类征服癌症、艾滋病、帕金森症、老年痴呆症、糖尿病等开辟了光明前景。