申屠嘉是西汉时期最后一个以开国元勋身份担任丞相的历史人物，所以又被称为西汉最后一个开国丞相。
申屠嘉是梁国睢阳人（今河南省商丘市），年轻的时候，他力大无比，能拉开最强的弓弩，于是以武官的身份随从刘邦攻打项羽，因军功升任为队率（即小队长），后来又随从刘邦攻打英布的叛军，升任都尉。在汉惠帝时，升任淮阳郡守。孝文帝元年，文帝提拔从前跟随刘邦打天下，俸禄为二千石的官员，一律赐爵关内侯并享受食邑，一共有24人受封，其中申屠嘉获得食邑五百户。
张苍当了丞相之后，申屠嘉升任御史大夫。张苍免去了丞相之后，文帝想起用皇后的弟弟窦广国担任丞相，窦广国这个人很有才能，而且品德也好，但是文帝心里有顾虑，怕天下人说他偏爱外戚，考虑了很久，最后打消了这个念头。当时刘邦时代的大臣大多已经去世，剩下的几乎都难以胜任，挑来挑去，只能用御史大夫申屠嘉担任丞相，并以原来的食邑封他为故安侯。
申屠嘉为人正直廉洁，在家中不接受私事拜访，对礼节非常看重。当时的太中大夫邓通最受宠信，得到的赏赐累计过亿，文帝甚至到邓通家里宴饮做乐，其受宠程度可见一斑。
有一次，申屠嘉上朝，邓通站在文帝身边，在礼节上有所怠慢，文帝也不以为意。可是申屠嘉看不下去，于是奏事完毕，接着说道：“陛下宠爱臣子，可以让他富贵，但是朝廷的礼仪决不能马虎！”文帝说：“丞相别说了，我会私下警告他。”
申屠嘉下朝回到府中，以丞相身份召邓通到丞相府，事先声明，如果不来，就以丞相权利诛杀邓通。邓通害怕了，赶快向文帝求救。文帝说：“你先去，我马上派人来召你。”邓通到了丞相府，脱下帽子，光着脚，跪在地上向申屠嘉叩头请罪。申屠嘉端坐在上面，不理不睬，既而骂道：“朝廷是高皇帝建立的汉家朝廷，邓通你这小人，竟敢在朝堂上无礼，犯下不敬罪，按照汉朝法律当斩！来人呀，把他推出去，斩了！”邓通磕头，磕得鲜血直流，仍然得不到原谅。文帝估计申屠嘉已经教训了邓通，派使者持符节前来召邓通，并且对丞相表示歉意说：“邓通只不过是我用来开心解闷的弄臣，您就饶了他吧！”申屠嘉无奈，只好作罢。邓通回去后，对文帝哭诉：“丞相今天差一点杀了我。”
申屠嘉担任丞相五年后，文帝驾崩，孝景帝即位。景帝二年，晁错担任内史，受到景帝重用，对前朝的很多法令加以修改，强行削去诸侯王的领地。而丞相申屠嘉提出的建议，却常常得不到重视，申屠嘉痛恨晁错的恣意妄为，就暗中寻找机会整治晁错。
晁错的职位是内史，内史府的门朝东开着，有些不方便，晁错就自作主张，另开一道门，从南边出入。而朝南开的门，凿在了太上皇庙的外墙上。申屠嘉听说了，便想借此治晁错的罪，准备奏请皇上诛杀晁错。晁错有个门客得到了消息，就跑去报告晁错，晁错非常害怕，连夜进宫拜见景帝，向景帝自首，说明情况。
第二天上朝的时候，申屠嘉奏请诛杀内史晁错。景帝早有准备，回答说：“晁错凿穿的不是真正的庙墙，而是宗庙的外墙，外墙里面还有其他官员住着呢！况且，这是我叫他做的，晁错没罪。”退朝以后，申屠嘉对长史说：“我后悔没有先杀了晁错，再向皇上报告，结果让晁错钻了空子。”回到相府之后，越想越憋气，终于吐血而死，谥号为节侯。爵位传给儿子，再传到孙子申屠臾，因接受贿赂犯罪，被撤销封爵。
申屠嘉去世，陶青、刘舍、许昌、薛泽、庄青翟、赵周，都是以列侯身份担任过丞相，但后来的丞相，虽然廉洁、谨慎，但拘泥于朝廷事务，并没有什么政績，只是坐在丞相位而已，没有可传世的事迹。申屠嘉是一位刚毅而又坚守节操的丞相，只可惜不懂得变通，与前任丞相萧何、曹参、陈平相比，还是有些差距。