第二节　膝骨关节炎的病理改变

关于骨关节炎的定义和术语在很长一段时间内都存在争议。过去曾用萎缩性关节炎及增生性关节炎命名骨关节炎。前者指滑膜炎症及骨、软骨的破坏，因此也包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）；后者可被理解为局部软骨丢失，少有炎症，但有明显周围软组织增生，故而得名。随着医学研究及临床实践的发展，骨关节炎的名称也在不断发生变化。在分子生物学对医学产生影响之前，该病有54种不同的名称，这在某种程度上验证了该疾病的复杂性及界定其界限的困难性。

根据世界卫生组织的统计，目前全球近10%的医疗问题源于骨性关节炎（osteoarthritis，OA）。骨性关节炎好发于膝、肩、肘、髋、踝关节等部位（图1-4），是一种渐进的退行性关节疾病，常见于中老年人。国外文献常称它为变形性骨关节病。随着对骨关节炎研究的深入，人们逐渐认识到骨关节炎与年龄及创伤有密切关系，故又称其为退化性关节炎。骨关节炎还被称为骨关节病，这一概念忽略了该病的炎症病变，而实际上炎症是存在的。目前，国际上通用骨关节炎一词，而逐渐弃用了其他名称。2007年版的《中国骨关节炎诊疗指南》将骨关节炎定义为由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的关节疾病。其病因不明，多与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传等因素有关。其病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩、肌肉萎缩无力等。

骨性关节炎本质上是一种退行性疾病，故而在临床上又常被称为“退行性关节病”“退变性关节炎”。准确来说，骨关节炎是一种软骨的疾病，而并非骨的疾病。目前，国际上普遍承认的关于OA的定义为：OA是机械性和生物性因素相互作用，使关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨合成与降解的正常进行失去平衡的结果。

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）属于OA中的一种。其是以膝关节软骨破坏为特征（图1-5），由机械性、代谢、炎症和免疫等因素作用而造成的关节疾病。膝骨关节炎作为中老年人群中最常见的关节疾病，在60岁以上人群中的发病率高达50%，在75岁以上的人群中，其发病率则高达80%，致残率达53%。从某种程度上来讲，膝骨关节炎已成为老年人致残的“头号杀手”。

目前，国际上对骨关节炎的具体发病原因仍无定论，但普遍认为骨关节炎的发病和关节软骨及软骨下骨的退变、关节力学的改变及关节的疼痛密切相关。软骨浅表区组织会随着人体年龄的增长而发生巨大的变化。软骨浅表区的损伤容易导致骨关节炎。对膝骨关节炎患者而言，肥胖是最重要的独立危险因素，比关节损伤、遗传易感性等其他因素更为重要。

有研究指出引起软骨关节炎的可能原因，包括软骨退变、自我吞噬、生物时钟改变、机械力学改变、氧化应激、内部免疫、软骨过度增生、疼痛等。

软骨组织内部平衡的维持与骨相似。实验模型显示，关节软骨基质的丧失包括关节软骨减压区域的软骨钙化和增压区域的软骨细胞坏死。仅在关节面不同部位的基底钙化软骨上才有纤维化和塑形重建同时存在。塑形重建主要在非负重区，而纤维化在负重区尤为明显。钙化软骨的微骨折（microfractures）是由于能够形成血管的骨髓成分进入关节软骨，加快了软骨的破坏，因此关节软骨迅速溶解或骨化。软骨下骨的塑形重建是由于本身增进了关节软骨下骨的刚度（stiffness），从而加速了软骨的破坏。据此观点，微骨折的修复则会致使关节软骨要去吸收冲击关节能量的绝大部分，疾病部位的塑形重建是形成进行性骨关节炎病理过程的重要原因。

作为一种退行性疾病，近年来的研究均表明，关节软骨的退变是造成OA的最直接原因。继而，对骨性关节炎的研究便转变为对关节软骨退变的病因研究，研究者们尝试从分子水平阐明骨关节炎的发病机制。OA的病因除了增龄、磨损、肥胖外，还有生化、遗传等因素，这些因素均对软骨基质蛋白多糖的合成有抑制作用，并能促进蛋白多糖、透明质酸和胶原的降解。另外，细胞因子、生长因子、免疫因素等都可能与OA的发病有关。

骨关节炎病理过程的研究离不开对关节软骨的研究。由于关节软骨是非血管形成组织，故而其对损伤的反应并不十分典型。一旦关节软骨发生损伤则很难被修复，且由于其内部缺少血管，药物也很难通过机体的血液供应输入到软骨中，故而只能通过基质缓慢渗透到软骨中。关节软骨纤维化的病理特点是细胞外基质有垂直方向的浅裂，这一特点在骨关节炎的大多数病例早期检查中都表现得较为明显。纤维化是指关节软骨具有稠密的天鹅绒（velvet）表现，而无法呈现出正常关节软骨所具有的光滑感。

通常，单纯的关节软骨纤维化（图1-6）在临床上尚没有发展成为明显的骨关节炎。但研究发现，机体在患有关节软骨纤维化的同时，常伴随骨关节炎的发生。显微镜检查发现，骨关节炎纤维化通常伴有较深裂口，软骨基质明显溶解，软骨细胞随损伤而增殖。关节软骨损伤的明显阶段，通常被称为关节软骨裂缝（cracking），其比关节软骨纤维化少见。这一阶段，关节软骨往往有较深的裂开，通常延及钙化软骨层，可伴有关节软骨的水平裂分支。在退变的半月板纤维软骨里也有相同的改变。用肉眼观察关节软骨的这种典型裂缝，由于负荷或持重区域的软骨侵蚀糜烂，因此有进行性骨关节炎的特点。伴有关节软骨纤维化的关节软骨软化（chondromalacia）或变软，被称为进行性骨关节炎的早期改变。这种表现在一些较年幼个体的未成熟性髌股关节骨关节炎中特别突出。

幼稚的软骨细胞位于软骨组织的表层，其特点是：①单个分布；②体积较小；③呈椭圆形；④长轴与软骨表面平行；⑤越向深层的软骨细胞体积越大，且呈圆形；⑥细胞核呈圆形或卵圆形，染色浅；⑦细胞质呈弱嗜碱性，其中常见数量不一的脂滴。成熟的软骨细胞多2～8个成群分布于软骨陷窝内，这些软骨细胞由同一个母细胞分裂增殖而成，被称为同源细胞群。电镜下，软骨细胞有突起和皱褶，细胞质内有大量的粗面内质网、发达的高尔基复合体及少量的线粒体。在组织切片中，软骨细胞收缩为不规则形，且在软骨囊和细胞之间出现较大的腔隙。

关节软骨的组成及其生物力学与膝骨关节炎有关。正常关节软骨呈浅蓝白色，半透明，光滑而有光泽，具有耐磨、传导关节负荷、吸收震荡和润滑关节等功能。其基本组成成分是由蛋白多糖和胶原组成的软骨基质和软骨细胞。软骨基质中，蛋白多糖占30%。软骨细胞作为软骨组成中的活性成分，其与基质的合成、分解密切相关。软骨基质组成和排列上的“网状拱形结构”决定了软骨的生物力学特性，其是一种含孔率很高的黏弹生物质，有很好的应力适应性。

关节软骨软化与软骨基质某些类型蛋白聚糖（proteoglycan）的丢失和某些蛋白聚糖类型的改变有关。这预示当关节软骨遭受侵蚀时，严重者可有软骨下骨的外露。关节软骨基质的丧失也使胶原纤维减少。关节软骨基质和胶原遭到分解与进行降解，为原发性作用或者继发性作用所致。

退变的关节软骨表面不光滑，缺乏光泽，可见龟裂，重者可有软骨面的缺损，其缺损范围及深度在各个病变时期均不相同。光镜下，软骨细胞数目减少，排列紊乱，并有成簇现象，可见到细胞核固缩、碎裂或溶解。电镜下，软骨退变可分为3期。早期表现为细胞外形正常，核膜清晰、完整，核染色质轻度凝集；中期表现为细胞周晕消失，胞核致密，外形不规则，核膜不清，其中细胞周晕消失是软骨细胞退变的重要标志；晚期表现为细胞的电子密度明显增加，胞核、胞质结构无法辨认，胶原纤维排列紊乱或成束状，严重时可发生变性、坏死，钙盐沉着增多，另外尚可见到部分软骨细胞代谢活性增高，此为残留的软骨细胞代偿所致。

骨关节炎的主要标志之一是软骨的退化，目前医学界越来越重视这点。因此，大量研究对引起软骨退化的诱导因子和修复软骨的方式进行探讨。由于存在高比例的细胞外基质和软骨缺少血管，药物很难通过机体的血液供应输入到软骨中，只能通过基质缓慢渗透到软骨中，因此修复软骨确实耗时较长且效果欠佳。近年研究指出，引起软骨关节炎的可能原因包括：软骨退变、自我吞噬、生物时钟改变、机械力学改变、氧化应激、内部免疫、软骨过度增生、疼痛等。除此之外，有研究发现步行时膝关节负荷情况是骨性关节炎进展的一个重要因素。减少外部膝关节内收力矩负荷已经成为减少关节负荷治疗的一个关键所在，且外部膝关节屈曲负荷在内侧区室负荷问题上也发挥着显著作用。但是，以增加患者屈曲力矩为代价的方式来减少膝关节内收力矩可能对患者的治疗有不利影响。改变关节负荷情况的损伤（如前交叉韧带或半月板撕裂）会使软骨的负荷失常，进而导致骨性关节炎的进展。同时，力学改变可引起半月板损伤，进而加剧膝骨关节炎。

目前，关于软骨细胞表型和骨关节炎关系的研究也有重大进展。在骨关节炎发展过程中，关节软骨细胞遭受一系列的损害，包括异常的生物力学应力，促炎性细胞因子、趋化因子及细胞外基质的大量变化，这些均会引发软骨细胞表型转移并扰乱软骨内稳态。健康体内的信使核糖核酸的衰退与骨关节炎软骨细胞的信使核糖核酸水平的对比不仅受合成速度所控，而且还受降解率的控制（即转录后水平上的调控）。有研究发现，大多数软骨细胞表达的转录是稳定的，但当其一个子集表现出快速衰减，骨关节炎软骨细胞中的信使核糖核酸半衰期就会有一个明显的缩短趋势。短暂的转录包括转录调节中涉及的基因、细胞核的定位和参与程序性细胞死亡的调节。此外，研究发现基因与细胞外基质流动有关，如ADAMTS-1、ADAMTS-5、ADAMTS-9、透明质酸合成酶、HAS2、硫酸乙酰肝素的磺基转移酶、HS3ST3A1及NF-κB复合成分。这些短暂的转录总体上在骨关节炎软骨细胞中是高度表达的，这可能意味着它们与依赖骨关节炎中的快速和灵活的基因响应过程有关联。这首开先河的研究给软骨细胞表型的稳定调节添加了一个新的维度。

研究表明，氧分压和骨关节炎的严重程度密切相关。在软骨的氧应激反应中，血红素氧化酶起了重要的作用。转录因子Nrf2是血红素氧化酶的调节因子，在敲除了Nrf2的大鼠中，大鼠均发生了严重的骨关节炎。在大鼠的创伤骨关节炎模型中，萝卜硫素被用来激活Nrf2基因，降低血红素氧化酶的表达，控制骨关节炎，并取得了很好的效果。这些研究都表明，控制血红素氧化酶这一靶点可能是治疗骨关节炎的新方式。

转化生长因子α是表皮生长因子家族的成员。研究发现，通过干预转化生长因子α能降低软骨的合成代谢，同时会增加软骨的降解代谢，因此可用其治疗骨关节炎的软骨退化。Appleton等在实验中使用了一种名叫AG1478药物的干扰剂，来抑制大鼠关节炎体内的转化生长因子α。该研究发现，这种方法不但可延缓关节软骨的退化和改善关节炎的严重程度，还能增加大鼠体内血清中Ⅱ型胶原前肽的水平，以及降低胶原蛋白降解产物C2C的水平。Ⅱ型胶原前肽是胶原合成代谢的标记物，C2C是胶原分解代谢的标记物，因此这种干扰剂有增加胶原合成、降低胶原分解的作用。该研究证实了药物能有效地阻止创伤后骨关节炎的恶化。软骨退化后的降解产物，如Ⅱ型胶原、蛋白多糖、纤连蛋白，已经被证实能够通过调节基质金属蛋白酶引起关节远期的退化。同时，降解后的产物如特定的碎片、浓度、机械压力都会引发代谢反应，进一步诱导形成骨关节炎。处理这些蛋白聚糖碎片能抑制合成代谢、增加分解代谢和引起抗炎症反应。实验动物在被敲除相应的基因（MyD88）后，这些效应都会消失。来自软骨的纤连蛋白碎片也会产生同样的效果。

在骨关节炎中，软骨下骨的病理改变常被认为是次要的，但是早期的软骨下骨改变能触发骨关节炎的形成。关节软骨下骨的退化会引起关节面的硬化和关节面骨赘的形成。毫无疑问，这与软骨下骨的治疗和骨关节炎的预后密切相关。所以，对软骨下骨的研究方向应该是成骨和破骨细胞的生理机制及骨的重塑过程。