第18章 国内首个口服胰岛素类降糖药上市，降糖 调脂 减重

国内首个口服胰岛素类降糖药上市，降糖、调脂、减重，抑制食欲，保护心肾

原创用药探究

近日，司美格鲁肽片（诺和忻）获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗2型糖尿病。这是国内首个获批上市的口服GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂。主要作用是促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素、胃泌素分泌，减少胃肠蠕动，延缓胃肠排空，并作用于中枢神经，增加饱腹感、减少食欲、控制进食，以达到降血糖、减少体质量、调脂、稳定餐后血糖等目的。

该药物在中国的研究，和在其他国家开展的司美格鲁肽片相关临床研究观察到的疗效高度一致，同样展现出该药物在中国人群中强大的降糖效果。除了降糖的本职功能外，GLP-1类药物还能“延迟胃排空”。但目前，国内尚未批准司美格鲁肽用于减肥。诺和诺德官网也显示，本次司美格鲁肽片在中国获批的治疗领域仅为成人2型糖尿病。

传统降糖药可有效降低血糖水平，但胰岛素、磺脲类药物（格列XX）等因会导致体重增加和低血糖的副作用，使用受到限制。随着临床实践的不断深入，新近指南更强调药物减重效果及心血管和肾脏获益。作为新一代降糖药，GLP‐1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖机制促进胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，其优点在于改善2型糖尿病患者血糖，减少低血糖发生，有助于减轻体重、降低心血管事件风险。

司美格鲁肽片，于2019年9月首次在美国正式批准上市，弥补了既往GLP‐1受体激动剂皮下注射给药不足，提高了用药依从性。司美格鲁肽和众多胰岛素一样，都属于多肽类药物，为什么很难制成口服药物呢？

一、口服多肽面临的障碍

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接形成的化合物，由10～50个氨基酸分子组成，介于氨基酸和蛋白质之间。多肽药物口服制剂通过口腔咀嚼、研磨后经胃肠道会被各种消化酶降解。多肽药物无法完成穿越胃肠道的消化旅程而保持药理作用，需克服胃肠道酶降解、黏液层捕获、跨细胞或细胞旁转运屏障及个体变异才能进入血液循环发挥作用。目前针对胃肠道多重屏障，已开发多种创新技术，帮助多肽药物克服口服途径的壁垒，使多肽口服成为可能。

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二、司美格鲁肽片添加了目前最先进的肠渗透促进剂

司美格鲁肽属于多肽类药物，它添加了渗透促进剂SNAC（8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠）。SNAC是目前最先进的肠渗透促进剂，被广泛用作口服药物制剂的递送剂。SNAC与司美格鲁肽共同使用可减少胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，SNAC的促吸收作用可将口服给药途径的司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍，促进司美格鲁肽在胃内吸收，使得口服给药后的司美格鲁肽生物利用度大大增加。

目前SNAC促进药物活性成分吸收机制尚未明确。SNAC提高胃肠道上皮细胞膜通透性可能与细胞膜微扰、细胞膜流化、药物活性成分溶解度变化有关，通过与药物活性成分非共价键结合增加疏水作用来改善跨细胞渗透。载体和药物进入血液循环时通过简单稀释而分离。

口服司美格鲁肽在胃内完全吸收，SNAC促进司美格鲁肽吸收的机制包括：SNAC促进司美格鲁肽单体化，增强渗透性；SNAC具有亲脂性，可有效插入到胃上皮细胞膜，改变胆固醇磷脂和蛋白质完整性，影响细胞膜流动性；SNAC有效增加司美格鲁肽分子周围局部pH值，阻止胃蛋白酶降解多肽，在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜后吸收入血。

为验证口服和皮下注射司美格鲁肽人体代谢过程及作用效果，汇总给药途径后发现，每日1次7或14mg口服司美格鲁肽与每周1次0.5或1mg皮下注射司美格鲁肽血药浓度相似。口服和皮下注射司美格鲁肽量效曲线一致，表现为相同血药浓度下口服和皮下注射司美格鲁肽在降糖、减重和胃肠道反应中相当。

三、司美格鲁肽片治疗糖尿病的临床疗效

全球系列研究针对2型糖尿病病程各阶段、用药背景、合并症及人种特征进行多维度研究，为司美格鲁肽片满足2型糖尿病患者全程管理和个体化治疗提供循证医学证据。无论是新诊断早期2型糖尿病患者，还是使用二甲双胍单药治疗短病程患者或联用其他口服降糖药的中长病程患者，甚至是使用胰岛素治疗的长病程2型糖尿病患者，无论是欧美还是亚洲人群，是否合并慢性肾脏疾病或心血管疾病及其高危因素，司美格鲁肽片均表现出安全且强有力的降糖减重效果。司美格鲁肽片显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），显著升高HbA1c达标率。司美格鲁肽片剂可减重4.4kg，收缩压降低7mmHg。

总之，权威临床试验评估并证明了口服司美格鲁肽在不同背景2型糖尿病患者中降低HbA1c及体重的有效性和安全性，该药还具有潜在的心血管和肾脏保护作用。司美格鲁肽片有助于增加患者用药依从性，更好地控制血糖和减少2型糖尿病并发症。综上所述，司美格鲁肽片为临床治疗2型糖尿病提供了新思路。

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