第13章 减缓疾病进展！GLP-1药物治疗帕金森病登《新英格兰医学杂志》

减缓疾病进展！GLP-1药物治疗帕金森病登《新英格兰医学杂志》

原创药明康德

▎药明康德内容团队编辑

胰高血糖素样肽1（GLP-1）类药物在糖尿病和肥胖症治疗中已被证实有效，同时初步证据显示这类药物也可用于神经系统相关疾病的治疗。日前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布了一项引人注目的临床试验结果。研究表明，接受GLP-1受体激动剂治疗12个月的帕金森病（PD）患者的运动症状得到改善。NEJM评论文章指出，如果这些效果能随着治疗时间延长而增加，GLP-1类疗法可能会成为一种具有变革性意义的PD治疗方法。

GLP-1类药物具备治疗PD的潜力

GLP-1类药物作为PD治疗的潜在方案，在之前的研究成果中便有迹可循。流行病学研究发现，2型糖尿病患者相较于非糖尿病人群，更易患上PD。使用GLP-1受体激动剂或DPP4抑制剂（可增加患者体内GLP-1水平）治疗的糖尿病患者，其罹患PD的风险较使用其他糖尿病治疗药物的患者降低50%。2017年进行的一项针对GLP-1受体激动剂exenatide的小规模、单中心、随机对照研究表明，在未使用PD治疗药物的情况下，exenatide能改善PD患者的运动相关症状。

值得关注的是，尽管GLP-1受体激活在患者体内引发了多种生理效应，但先前的研究一致发现这类药物能有效减轻患者的脑部炎症。神经炎症可能会导致产生多巴胺的脑细胞逐步丧失，这一过程是PD的核心病理特征。先前的研究表明，神经炎症在PD的病理机制中占有举足轻重的地位。PD患者的血液和脑脊液中的炎症生物标志物的检出，进一步证实了神经炎症与PD的发生及进展的关联性。尽管目前的多巴胺替代疗法对于缓解PD患者的症状有所帮助，但它们不能阻止神经细胞死亡，也不能从根本上遏制疾病的恶化。因此，如果GLP-1受体激活能够证实有助于缓解脑部炎症，那么这将为PD治疗开辟一条新途径。

Lixisenatide改善PD运动症状

这次所公布的试验是一项双盲的2期试验，旨在评估GLP-1受体激动剂lixisenatide与安慰剂相比对PD患者运动障碍疾病进展的影响。Lixisenatide是一款由赛诺菲（Sanofi）所开发的获批糖尿病疗法（商品名：Adlyxin），过去研究曾显示，与其他新型的GLP-1药物相比，lixisenatide似乎拥有更佳的脑渗透性。

研究人员招募了156位早期PD患者入组（确诊PD不到3年），随机分配接受每日一次lixisenatide或安慰剂皮下注射持续12个月，并在之后2个月进行药物的洗脱期（washout period）。试验主要终点是帕金森病评定量表MDS-UPDRS第三部分评分与基线的变化（范围为0至132，评分越高，患者的运动障碍越严重，一般PD患者在评分达60-70时无法存活），该评分是在12个月时对正在接受药物治疗的患者进行评估。根据该论文资深作者Olivier Rascol博士，在一般典型PD患者中，每年可观察到约3分MDS-UPDRS评分的增加。

▲试验设计简介（图片来源：参考资料[1]）

分析显示，基线时，lixisenatide组的平均MDS-UPDRS评分为14.8，安慰剂组为15.5。一年后，lixisenatide组患者的MDS-UPDRS评分变化了-0.04分（表示患者运动症状改善），安慰剂组则增加了3.04分（表示患者运动障碍加重），两者差异具有统计学意义（差异：3.08分，P=0.007）。此外，经过两个月的“洗脱期”（两组患者均未接受治疗），两组患者的分数差异得以维持：lixisenatide组和安慰剂组的分数分别为17.7和20.6（差异：3.0分）。这一观察相当重要，这表明lixisenatide不仅能缓解症状，而且可能有助于减缓PD的病情进展。

▲试验中PD患者的MDS-UPDRS评分变化（图片来源：参考资料[1]）

Cedars-Sinai医学中心的Michele Tagliati博士称这项新发现“非常振奋人心”，他说，所有针对GLP-1药物的研究都很重要，因为“我们需要多巴胺回路以外的新机制PD疗法。”

▲试验的疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

尚待回答的问题

NEJM的评论指出，在本次试验中，PD患者在经过lixisenatide治疗12个月后，MDS-UPDRS评分差异具有统计学意义，但幅度不大。然而这一发现的重要性不在于变化的幅度，而在于它预示着什么。若lixisenatide对于PD患者的益处是可以累积的，亦即在5至10年或更长时间内每年增加3分，那么这可能是一种真正具有变革性的治疗方法。因此研究人员的下一步将会需要进行规模更大、持续时间更长的试验，以进一步厘清lixisenatide对患者的长期疗效，及其是否具显著改变疾病进程的作用。

▲试验的安全性结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

此外，试验中接受lixisenatide治疗的患者也出现了GLP-1类药物常见的肠胃相关不良反应，像是恶心和呕吐等。由于PD患者的年龄普遍较大，这些不良反应是否能为患者所接受也有待进一步检视。不过论文第一作者Wassilios Meissner博士指出，在未来的试验当中，肠胃道不良反应可能可以通过减少药物剂量等其他方式来控制。

道阻且长，行则将至。虽然关于GLP-1类疗法用于PD的治疗仍有许多尚待明确的问题，然而这次所公布试验的积极结果无疑为PD新药开发再注入一剂强心针。希冀在不久的将来，通过更多研究与试验的进行，能够改变PD疾病进程的新药能够及早问世，造福患者。

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