探险协议和新发现

1492年2月2日，天主教双王攻下格拉纳达，并进入该城。收复失地的喜悦之情，卡斯蒂利亚是上帝选民之国的使命感，远征对双王投入要求的合理性，以及伊萨伯拉王后的个人嫉妒心，以上种种让王室做出了改变，哥伦布的航海计划终于启动。

4月17日，西班牙王室与哥伦布签订了《圣塔菲协议》。根据该协议，双王将拥有新发现土地的所有权，以此换取双王对哥伦布计划的经济支持。另外，伊萨伯拉和斐迪南做出了让步：授予哥伦布终身总督的职位，管理新发现的土地，同时赐予他世袭海军司令，并承诺哥伦布将获得被发现财宝的十分之一，以及运输和贸易收益的八分之一。所有历史学家一致认为：西班牙王室之所以全盘接受哥伦布的条件，是因为他们原本就没有打算满足他（事实也确实如此），否则这么大的好处简直无法解释。

1492年8月3日，哥伦布带着89名水手，乘坐两艘快帆船，即“平塔”号和“尼雅”号，以及一艘大帆船“圣马利亚”号，从帕洛斯港（韦尔瓦省）启航。他从加那利群岛中转补给并为“平塔”号换上帆缆索具，再次出发。33天之后，即10月12日凌晨两点，他发现了陆地，就是瓜纳哈尼岛，并将其命名为圣萨尔瓦多岛，这个岛的确认在历史学家中一直颇有争议。哥伦布随后穿过了巴哈马群岛、古巴岛和伊斯帕尼奥拉岛（今海地岛）。“圣马利亚”号开向今海地岛沿岸时失事，哥伦布和这艘船上的幸存者在岛上建立了西班牙在新大陆的第一个定居点：纳维达，并在这里留下40人的驻军和一年的食物。

返回西班牙途中，在多次遭遇极端天气之后，他们在亚速尔群岛避险，然后在里斯本登陆，最后于1493年3月15日返回帕洛斯港。

除了远征船员的疲惫和归来的喜悦之外，船队只带回了少量的黄金和珍珠，几只异国的鸟和7个印第安人……毫无香料的踪影。

在1493年至1496年的第二次航行中，哥伦布选择了一条更南的路线，因此发现了小安的列斯群岛。他还在伊斯帕尼奥拉岛建了第一批定居点，并深入考察了古巴和牙买加。

第三次航行发生在1498年到1500年间，海军司令通过更南的路线到达了今委内瑞拉沿岸。然而，在弗朗西斯科·罗尔丹(Francisco Roldán)的带领下，留在伊斯帕尼奥拉岛的殖民者发起了叛乱。为平息叛乱，双王任命弗朗西斯科·德·博瓦迪利亚(Francisco de Bobadilla)为该岛总督，派他到岛上恢复秩序。他控诉哥伦布和他的弟弟迭戈不遵守西班牙法律，给他们带上锁链并押回了西班牙。

尽管并没有将没收的财物归还哥伦布，也没有恢复他对伊斯帕尼奥拉岛的控制权，他的主要资助人伊萨伯拉王后还是与哥伦布达成了新的协议，让他进行了第四次航行，也就是最后一次探险航行(1502—1504)。