第二节　肿瘤与生育力

一、良性肿瘤对生育力的影响

（一）子宫肌瘤对生育力的影响

子宫肌瘤是最常见的女性良性生殖道单克隆肿瘤，在育龄期妇女中的发病率为30%～70%，且随着女性年龄的增加而上升。子宫肌瘤根据其与子宫肌壁的位置关系分为肌壁间肌瘤、浆膜下肌瘤、黏膜下肌瘤。肌瘤和女性不孕之间的关系已经被很多文献证实，大约有5%～10%的不孕症妇女患有子宫肌瘤，并且是1%～2.4%的不孕症患者唯一异常的临床表现。目前，所有关于子宫肌瘤和女性不孕之间关系研究的meta分析均表明，肌瘤对生育力的影响随着肌瘤对子宫内膜影响的增大而增大。尤其是对于侵犯子宫内膜的黏膜下肌瘤，和无肌瘤的女性相比，许多文献均表明其临床妊娠率、种植率和活产率显著降低，流产率明显增加。即使是对于不改变宫腔形态的肌壁间肌瘤，有学者认为当肌壁间肌瘤直径超过4cm时，虽然危险程度没有黏膜下肌瘤的高，但也能造成女性种植率和临床妊娠率的下降，相比之下，浆膜下肌瘤对女性生育力的影响较小。除非是多个较大的浆膜下肌瘤使卵巢和输卵管间的解剖结构发生改变，否则，浆膜下肌瘤对于早期妊娠的影响是可以忽略不计的，而对于多发性子宫肌瘤，文献表明，有2个以上肌瘤妇女的流产率要明显高于没有肌瘤的妇女。但根据其位置和大小的不同，对女性生育力的影响不可一概而论。

子宫肌瘤对女性生育的影响机制可以从以下方面来解释：①使宫腔形态发生改变的子宫肌瘤可影响精子的移动、卵子的运输及胚胎的种植。在月经周期的增殖期和排卵前期，超过80%的子宫肌层收缩都具有规律性和匀称性，即同时从左右侧子宫宫角处发出，朝向子宫基底层，随着排卵的接近，这一收缩的频率和振幅会加强，到排卵后期，为了指导胚胎植入的位置，子宫的收缩会失去规律性且变为逆行性收缩。有文献通过对比正常肌细胞、无肿瘤处的肌细胞和有肿瘤处的肌细胞的超微结构发现，质膜致密带的结构异常会扰乱肌细胞的钙离子通道，影响肌细胞的上述规律性收缩，从而使精子运输及受精卵定位、黏附等生理过程受到影响。此外，子宫肌瘤造成宫腔形态的改变也会使精子需要经过一段更远的距离才能受精，这也是降低妊娠率的一个因素。②通过炎症因子旁路等损伤子宫内膜和肌细胞的血供。有研究通过对肌瘤和其邻近的子宫肌层细胞内基因的表达谱进行分析发现，有肌瘤的子宫肌层内会出现表达上调的基质金属蛋白酶和增多的炎性细胞因子，如有肌瘤的子宫肌细胞分泌的TGF-β₃表达是正常肌细胞的3～5倍，TGF-β₃可以调控细胞的增殖凋亡和迁移，而过多的TGF-β₃会和BMP受体结合，抑制子宫内膜基质细胞内BMP2的表达，干扰子宫内膜的蜕膜化，此外，肌瘤患者子宫内膜巨噬细胞的渗透性和趋化因子CCL2及PGF₂的表达也会增多，这些因子的增多使得宫腔内液体不利于精子的穿透，同时也会干扰内膜蜕膜化，影响胚胎着床；这些异常表达的因子也被相关文献证实和早产有关，尤其当多个肌瘤同时存在或者当胎盘位于肌瘤附近时。③肌瘤会造成子宫内激素水平和某些相关基因表达的改变，损伤生殖细胞的运输，降低胚胎的种植率。有文献研究发现，有肌瘤的子宫内雌激素水平明显升高，而高水平的雌激素会导致无排卵性的月经周期。此外，子宫内膜和肌层病理学的改变如内膜增生、延伸和性腺的扭曲也会导致胚胎种植失败。④子宫肌层血供的改变也被认为是一种肌瘤相关的不孕因素，有学者通过对比肌瘤处、肌瘤邻近组织和正常子宫肌层三者之间的血流发现，肌瘤处和肌瘤邻近组织处的血供明显减少，这可能与肌瘤导致的静脉的扩张和堵塞有关，从而改变子宫内膜的环境，影响胚胎着床。

综上所述，育龄女性子宫肌瘤的检出率随着超声技术的提高和女性生育年龄的推迟而明显增加。尽管大部分子宫肌瘤无症状，但其对女性生育力的潜在危害不容小视。学术界公认黏膜下肌瘤对女性生育能力具有显著影响，可以通过宫腔镜下子宫肌瘤剔除术进行手术处理；肌壁间肌瘤对女性生育能力的影响并无定论，是否应用手术治疗仍需更多大样本的前瞻性对照研究；浆膜下肌瘤对女性生育力影响微小，如有需要可行腹腔镜下子宫肌瘤剔除术。

（二）卵巢良性肿瘤对生育力的影响

卵巢良性肿瘤占卵巢肿瘤的75%，常见类型包括浆液性腺瘤、黏液性腺瘤、囊性成熟畸胎瘤、纤维瘤。目前，关于卵巢良性肿瘤和不孕症之间关系的研究较少，结论仍存在争议；卵巢良性肿瘤对生育力的影响主要与肿瘤性质、大小及个数有关。

一般情况下卵巢良性肿瘤对卵巢功能无影响或影响较小。对生育力的影响也主要体现在以下几种情况：①当卵巢良性肿瘤生长过快、体积增大时，可使卵巢的血运、卵巢的储备功能降低，影响卵巢组织自分泌和旁分泌生长因子，使得腔前卵泡的发生与募集减少，以及有腔卵泡的发生、发育和排卵。②卵巢良性肿瘤蒂扭转时，可导致患侧卵巢及输卵管扭转、坏死，使卵巢储备降低一半。另外，卵巢肿瘤的不断生长可破坏卵巢结构，使正常卵巢组织和卵泡数减少，卵泡凋亡、闭锁增加，从而导致储备功能和卵巢生殖内分泌功能下降。③部分功能性性索-间质肿瘤如卵泡膜细胞瘤等可分泌激素引起内分泌失调，影响有腔卵泡的发生、周期募集、发育和排卵，导致月经减少、闭经等。

二、恶性肿瘤对生育力的影响

育龄期妇女在过去15年内恶性肿瘤的患病率增加了1%，在美国，每年有1.2万例50岁以下女性被诊断为癌症。但是癌症的致死率却以每年1%～2%的速率降低。和年龄匹配的正常人群相比，癌症患者的5年生存率在3年内从50%升高到了68%，这可能和医学的进步、诊断技术的提高、手术方式的改良、新的化疗药物不断涌现、放疗设备的提高有关。但随着癌症患者生活质量的提高，女性的生育力却在降低。

闭经似乎成了癌症生存者不孕的标志。急性卵巢早衰在儿童恶性肿瘤生存者中的发病率为6.3%～12%，在成人的发病率高达50%。一些恶性肿瘤可直接影响生育功能，如生殖道恶性肿瘤，因其发生部位均为女性生殖器官可直接降低生育力；卵巢癌可影响卵巢的储备、卵子的发育、排卵和激素的分泌，输卵管癌可影响精子和卵子的受精；子宫内膜癌可影响子宫内膜容受性、干扰母胎之间的对话；宫颈癌可因宫颈管的阻塞，阻碍精子穿透。还有一些恶性肿瘤由于其治疗方式（放射治疗、化学治疗、生物治疗等）可能具有不同程度的性腺毒性，会加剧卵巢池的萎缩，影响生育力。

（孙莹璞）