第二节　计算精神医学的必要性

众所周知，目前精神科的诊断模式和精神疾病的治疗缺乏可靠的生物学基础。大脑的复杂性对以确切病理机制为基础的精神病学研究来说，是一个非常艰巨的挑战。

尽管近年来遗传学、分子和细胞神经科学的进步开始对一些精神疾病提供认知、情感和行为方面的病因线索，例如，科学家发现DISC1基因的变异与精神分裂症有关。然而，这些领域的进展至今还未能为大多数精神疾病的系统诊断或药物治疗提供可靠的生物学基础。许多专业人士认为，企图寻求精神疾病复杂表型背后单个基因的研究策略基本会令人失望，而把基因和基本认知和行为功能，以及功能障碍联系起来的研究可能更有前途。

开发新的药物疗法治疗精神疾病的一个主要障碍是我们对脑神经通路如何产生行为的理解仍然是肤浅的。在这方面，近年来突触生理学和系统生理学领域在对微通路功能的理解方面有显著进展，并有科学家开始将这些突触和系统水平的理解与一些行为过程联系起来，包括基础视觉感知、恐惧条件化和消退、工作记忆的心理表征等。举例来说，不同恐惧记忆的神经表征可以归因于杏仁核中几组不同细胞的功能整合。然而，也许是因为动物模型的局限性加上当前神经影像技术有限的空间和时间分辨率，我们对任何一种精神病障碍的任单一症状，目前尚未能在分子、细胞和微型通路水平上完全搞清楚其生理基础。换句话说，对于大脑如何产生导致患者求医的认知、情感和行为问题，我们仅有初步的概念。

由于对脑通路理解的局限，我们解释精神疾病的功能障碍缺乏理论和预测能力，目前精神病的药学开发多是尝试性的，风险大且效果差。这些对病理的知识欠缺明显反映在对精神病的诊断和治疗上。例如，精神科医师普遍使用《精神疾病诊断和统计学手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）作为精神病诊断分类的依据。此书的最新版本（DSM-Ⅴ）虽然纳入了一些精神病研究的最新进展，如有关自闭症和精神分裂症的遗传学研究，但仍因其缺乏基于病因或病理生理学的可靠生物学基础而饱受批评。因而，在大多数情况下，精神疾病的诊断依然是仅仅通过症状来分类。由于同一诊断类别内个体与个体之间可能存在巨大的临床差异，使许多常见精神疾病的诊断可靠性低下，治疗效果当然也差强人意。

意识到不同精神疾病有可能有共同的行为障碍，近年来，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）推出一个新的指导精神病学研究的框架，称为“研究领域规范”（research domain criteria，RDoC）。其出发点不是精神病的诊断分类（例如是精神分裂症还是抑郁症），而是强调对不同精神疾病共有的行为障碍的认识。RDoC计划旨在确定核心的认知、情感和社会功能障碍，然后跨不同层次（从分子、细胞、通路到功能）研究大脑机制。

然而，我们仍不知道在不同疾病中类似的功能障碍是否源于同一个异常的脑通路。此外，诊断还涉及类别（categorical）和维度（dimensional）两个特征。例如，丘脑-皮层功能连接通路的功能损害在精神分裂症与躁郁症（bipolar）患者中似乎主要是量的差别；但在分析脑成像总体噪声（global brain signal，过去认为主要是噪声，现认为其中可能也包含皮层的生理或病理信号）的研究中看到，精神分裂症与躁郁症患者的特征差别可能是质的不同。所以，目前无论是DSM还是RDoC，对如何整合精神病理生理的类别和维度特征尚不能提供很好的指导。

第二个难点是缺乏精确预测一个特定的治疗机制是否对特定的精神疾病有效的指标。这不仅是因为缺乏疾病生物标记物（biomarker），而是已有的生物标记物在机制上不够精确到足以指导具体选择哪一种特定治疗。此外，即使分子病理学各个方面的特征均已被描述，我们仍不清楚如何用这些特征来调控微观和宏观通路及功能障碍。以精神分裂症为例，尽管我们知道抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）及兴奋性神经递质谷氨酸［其受体可被N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）激活］均有可能参与病理过程，但仍不知道应该用GABAa受体拮抗剂来治疗GABA通路的问题，还是应该用刺激NMDA受体的药物来增强谷氨酸的传递以改善病情。

此外，单纯的实验科学并不能将基因、分子和细胞水平的研究与系统和行为水平的研究整合起来。最典型的例子是我们前面提到过的前额叶皮层。我们知道，这个脑区在广泛的认知功能中起着至关重要的作用，从而就引出以下的问题：为什么认知功能依赖于前额叶皮层，而不是初级感觉系统或运动系统？这个问题是难以仅靠实验做出回答的，部分原因是前额叶皮层网络具有强大的正反馈和负反馈环路，这个动力系统的行为不是单靠实验观察和直觉能够预测的。因而，即使动物和人类生理学研究产生足够的数据以揭示特定认知功能与神经细胞电活动的关系，但仍需要理论和模型的帮助来探索如下问题：什么通路机制引起了所观察到的神经元电信号？而所观察到的这些生物信号又反映了何种足以解释行为的算法及普适原则？

计算模型恰恰能提供适宜的方法来定量探索贯穿于多层次的复杂系统。因此，将计算神经科学模拟手段并入转化神经科学（translational neuroscience）研究方案中，有可能会发展出更多与神经系统和精神疾病通路功能障碍有关的更为准确的脑模型。