慢性阻塞性肺疾病

文戈弋 杨 汀

中日友好医院呼吸与危重症医学科

学习目标

1.慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)的定义。

2.慢阻肺发病的危险因素。

3.探讨慢阻肺的病理及病理生理特点。

4.探讨慢阻肺的系统性影响及其合并症。

5.回顾目前的药物及非药物治疗。

掌握要点

1.理解慢阻肺病理及病理生理改变。

2.理解慢阻肺的GOLD分级及综合评估。

3.理解慢阻肺的合并症及重叠。

4.熟悉慢阻肺的药物及非药物治疗。

5.了解慢阻肺急性加重的危险因素。

参考文献

1.GOLD2019.www.goldcopd.org.

2.Hogg JC,Chu F,Utokaparch S,et al.The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease.NEJM.2004 ;350 :2645-53.

3.Anthonisen NR,Connett JE,Murray RP.Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years.Am J Respir Crit Care Med.2002 ;166 :675-679.

4.Nishimura M,Makita H,Nagai K,et al.Annual change in pulmonary function and clinical phenotype in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med.2012 ;185 :44-52.

5.AnthonisenNR,Skeans MA,Wise RA,et al.The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality:a randomized clinical trial.Ann Intern Med.2005 ;142 :233-239.

6.Reid L.Measurement of the bronchial mucous gland layer:a diagnostic yardstick in chronic bronchitis.Thorax.1960;15:132-141.

7.Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,et al.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med.2010;363:1128-1138.

8.Celli BR,Cote CG,Marin JM,et al.The body-mass index,airflow obstruction,dyspnea,and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med.2004;350:1005-1012.

9.Donaldson GC,Wedzicha JA.COPD exacerbations.1 :Epidemiology.Thorax.2006 ;61 :164-168.

10.Marin JM,Soriano JB,Carrizo SJ,et al.Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea:the overlap syndrome.Am J Respir Crit Care Med.2010 ;182 :325-31.

11.Todd N,Atamas SP.Survival in pulmonary fibrosis combined with emphysema:likely defined by characteristics of specific patient subpopulations.Fibrogenesis Tissue Repair.2011 ;4:17.

12.Wells MJ,Washko GR,Han MK,et al.Pulmonary arterial enlargement and acute exacerbations of COPD.N Engl J Med.2012;367:913-921.

一、概述

1. 定义

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)简称慢阻肺,是一种可防治的常见疾病,其特征为持续存在的呼吸道症状和气流受限,常与有害颗粒或气体的显著暴露有关。小气道功能障碍及肺结构破坏是导致气流受限的基本原因(图1)。慢阻肺大致分为两个亚型:肺气肿型和慢性支气管炎型。肺气肿的定义是肺泡壁破坏造成肺泡增大,是一个基于结构的诊断;慢性支气管炎则是一个症状学诊断,定义为连续两年每年3个月以上的无其他病因的咳嗽咳痰。

图1 慢阻肺的病因、病理及病理生理(翻译自GOLD2019)

2. 危险因素

(1)慢阻肺发生是基因与环境共同作用的结果。

(2)有害颗粒累积暴露是最主要的危险因素,包括吸烟及二手烟、生物燃料、职业粉尘、化学物质、室内外空气污染等。

(3)宿主因素与慢阻肺发病风险亦相关,包括基因、年龄、性别、肺的生长发育、社会经济地位等。

3. 自然病程

随着疾病进展,患者肺功能持续下降,幅度远大于年龄的影响(图2)。

图2 肺功能与年龄、吸烟及戒烟的关系

二、病理及病理生理

(一)病理

1.以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞为主介导的慢性炎症反应,累及气道、肺组织与肺血管。

2.气道壁增厚,气道黏液腺增生及高分泌,气道狭窄与阻塞。

3.慢性阻塞性细支气管炎以及肺气肿形成导致气流受限。

(二)病理生理

气道炎症反应、氧化应激及蛋白酶-抗蛋白酶失衡是经典的发病机制(图3)。这些机制引起上述病理改变,从而导致气流受限及气道高分泌,使患者出现咳嗽、咳痰、呼吸困难的症状。

1. 气道炎症反应

中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞及相关炎症介质参与炎症反应。

(1)中性粒细胞

1)痰和支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fl uid,BALF)里大量存在,受IL-8及LTB4诱导聚集。

2)数量与慢阻肺严重程度有关。

3)分泌 neutrophil elastase、cathepsin、proteinase-3 等蛋白酶。

(2)巨噬细胞

图3 慢阻肺的病理生理(翻译自GOLD.NHLBI/WHO Workshop Report 2001)

1)被烟草激活,在痰、BALF及肺组织里大量存在。

2)释放 TNF-α、LTB4、IL-8、ROS、proteinases等炎症介质。

(3)CD8+T 淋巴细胞。

1)存在于大小气道壁、肺实质、血管壁外膜。

2)与气流受限程度明显相关:浸润越多,气流受限越严重。

3)上皮细胞还分泌TGF,刺激成纤维细胞,造成小气道纤维化。

2. 氧化应激

(1)由化学物质刺激中性粒细胞及巨噬细胞产生。

(2)NF-κB信号通路起重要作用,刺激炎症基因表达。

(3)直接导致组织破坏或参与其他炎症途径。

(4)Histone deacetylase 2(HDAC2)抑制炎症基因表达,氧化应激可损伤HDAC2。

3. 蛋白酶-抗蛋白酶失衡

(1)neutrophil elastase、matrix metalloproteinases等蛋白酶与肺泡壁结构破坏有关。

(2)alpha-1 antitrypsin(AAT)缺乏可引起肺气肿,其特点为:

1)早发肺气肿,常<45岁。

2)下叶气肿。

3)无法解释的肝脏疾病。

4)坏死性扁桃体炎。

5)C-ANCA阳性血管炎。

6)慢阻肺、支气管扩张症、扁桃体炎家族史。

7)持续气流受限的哮喘。

8)没有显著的危险因素。

9)高危表型PiZZ可以考虑补充治疗。

三、诊断与评估

1. 诊断

(1)危险因素+症状及体征+肺功能检查。

(2)排除其他已知病因或具有特征病理表现的气道阻塞和气流受限疾病。

2. 影像表现

(1)肺气肿型。

(2)气道壁增厚,支气管炎型。

(3)肺大疱。

3. 气流受限严重程度评估

评估采用吸入支气管舒张剂后的气流测量值(表1),FEV1、症状及生活质量之间的关系较弱。

表1 慢阻肺气流受限严重程度分级(翻译自GOLD2019)

4. 症状评估(表2、表3)

表2

资料来源:GOLD2019

表3

续表

资料来源:GOLD2019

5. 综合评估(图4)

图4 ABCD 评估工具(翻译自GOLD2019)

四、治疗

1. 药物治疗

(1)减轻症状,降低急性发作次数,提高生活质量及活动耐力。

(2)药物选择应基于症状严重程度、急性加重风险、副作用、合并症、费用、患者接受度及使用装置的能力。

(3)吸入药物是基础(图 5)。

(4)需定期评估(图 5)。

2. 非药物治疗

(1)戒烟。

(2)呼吸康复。

(3)接种流感疫苗及肺炎链球菌疫苗。

(4)长期家庭氧疗(Long-term administration of oxygen therapy,LTOT),无创呼吸机辅助通气(Noninvasive ventilation,NIV)。

(5)手术切除肺大疱。

图5 慢阻肺稳定期治疗(翻译自GOLD2019)

五、慢阻肺急性加重

慢阻肺急性加重(acute exacerbation of COPD,AECOPD)是指急性呼吸道症状加重且需要额外的治疗。

1. 增加急性加重风险的因素

(1)气流受限的严重程度。

(2)慢性气道黏膜高分泌。

(3)慢阻肺病程慢性咳嗽、喘息。

(4)较差的生活质量。

(5)年龄增长。

(6)慢阻肺的治疗。

(7)细菌定植。

(8)合并症。

(9)过去1年内抗菌药物及全身性糖皮质激素使用。

2. BODE指数

(1)体重指数(body-mass index)。

(2)气流阻塞程度(degree of airf l ow obstruction)

(3)呼吸困难(dyspnea)

(4)运动能力(exercise capacity index)

3. 感染

(1)感染是急性加重最常见的诱因。

(2)病毒感染是急性加重的主要触发因素:呼吸道合胞病毒、鼻病毒、流感病毒较为常见。

(3)细菌感染占据重要地位:流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌较为常见。

4. 急性加重的影响

(1)增加炎症反应。

(2)加快疾病进展。

(3)增加病死率。

(4)降低生活质量。

(5)增加急性加重再发风险。

(6)增加住院率。

5. 严重程度评估

(1)症状,体征,血气分析,肺功能。

(2)分级:轻度、中度、重度。

(3)迅速识别重症患者。

6. 治疗

(1)呼吸支持:氧疗、无创机械通气、有创机械通气。

(2)支气管舒张剂。

(3)糖皮质激素。

(4)抗细菌及抗病毒。

(5)并发症处理:心力衰竭,酸碱紊乱等。

(6)对症处理:止咳剂,化痰剂。

(7)即使严重的慢阻肺也不应该停用治疗心脏疾病的β受体阻滞剂。

六、慢阻肺共病

慢阻肺的全身炎症反应可以使各种共病加重。共病的治疗方案不受慢阻肺严重程度影响。

1.肥胖、糖尿病等内分泌疾病。

2.缺血性心肌病、心律失常等心血管疾病。

3.胃食管反流病等消化道疾病。

4.骨质疏松、骨骼肌功能障碍等运动系统疾病。

5.慢性贫血。

6.肺癌。

7.抑郁症。

七、慢阻肺重叠综合征

1. 慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)

(1)15%慢阻肺病人合并OSAS。

(2)严重的低氧血症。

(3)死亡率增加。

(4)持续正压通气可提高存活并减少急性加重风险。

2. 肺纤维化合并肺气肿(combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE)

(1)40岁以上男性常见。

(2)上肺小叶中心型或间隔旁型气肿与下叶肺纤维化共存。

(3)常合并肺动脉高压、急性肺损伤及肺癌。

3. 慢阻肺和肺动脉高压(pulmonary hypertension)

主导原因是缺氧引起肺小动脉收缩。

4. 哮喘-慢阻肺重叠(asthma copd overlap,ACO)

定义尚不明确、诊断标准尚不明确。

5. 嗜酸性粒细胞增多和慢阻肺

(1)ECLIPSE研究指出37%慢阻肺患者有血嗜酸性粒细胞增多。

(2)对糖皮质激素反应良好。

复习题

1.以下关于TGF的说法哪个是错误的?

A.主要来源于上皮细胞

B.可以刺激成纤维细胞导致局部纤维化

C.主要来源于中性粒细胞

D.抑制淋巴细胞分化

E.参与慢阻肺气道壁纤维化过程

答案:C

2.参与COPD炎性反应的淋巴细胞是哪一类?

A. CD4+T细胞

B. CD8+T细胞

C. B2细胞

D.浆细胞

E. B1细胞

答案:B

3.下列关于慢阻肺哪项说法是正确的?

A. GOLD分级采用的FEV1值是支气管舒张前

B.肺小动脉收缩是慢阻肺引起肺动脉高压的最主要原因

C.大气道病变是慢阻肺的基本病理改变

D.慢阻肺的PEEPi是由气道陷闭导致过度充气形成的

E.持续性气流受限是慢阻肺最主要的病理生理特点

答案:BDE

4.巨噬细胞分泌的炎性介质主要是什么?

A. LTB4

B. IL-8

C. IL-5

D. IL-10

E. TNF-α

答案:ABE