患者，男性，58岁。因“间断头晕伴多汗3个月，记忆力下降1个月，发作性四肢抽搐2天”于2017年11月6日收入院。

现病史：患者于入院3个月前间断出现头晕，晕沉感，与体位变化无关，不伴视物旋转，无恶心、呕吐，伴周身多汗，不伴发热，无乏力、盗汗，未予诊治。1个月前出现记忆力下降，讲话时出现虚构现象，症状持续数分钟好转，此后未再发生类似情况。1周前出现定向力障碍，不认识亲属，不清楚自己所在位置，找不到路，伴有性格改变，症状时轻时重。入院2天前出现幻觉，表现为未持电话，却有接听已故亲属电话的动作，随后出现意识丧失，双眼上翻，四肢抽搐，呼吸急促，持续5分钟后肢体抽搐好转，但意识未完全恢复，情绪激动，喊叫打人。约1小时后情绪恢复平静，对发作过程不能回忆。后就诊于当地医院，行脑电图检查可见发作性尖慢波活动，诊断为痫性发作，予苯妥英钠0.1g/次，每日3次口服，之后意识丧失及肢体抽搐未再发作。自发病以来，睡眠常伴肢体活动及喊叫，内容多与工作相关，无坠床。进食量增加，睡眠增多，体重轻度增加。

既往史：否认肝炎、结核、疟疾病史。否认高血压、心脏病病史。否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病等病史。

个人史、婚育史、家族史：无特殊。

入院查体：T 36.5℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 120/67mmHg。全身皮肤较多汗，浅表淋巴结无肿大。心、肺、腹查体未见异常。神经系统检查：神志清楚，言语流利。远期记忆力正常，近期记忆力下降，时间定向力正常，地点定向力差，计算力下降，“100 − 7 = 93，93 − 7 =？”右侧瞳孔直径3mm，对光反射稍迟钝，左侧瞳孔直径2mm，对光反射灵敏。双眼球各方向活动充分，无眼震。双侧面纹对称，悬雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中。四肢肌力5级，肌张力正常，双侧腱反射对称减弱，双侧Chaddock征（+），双侧Babinski征（−）。双侧指鼻试验及跟膝胫试验稳准，深浅感觉正常。颈软，Kernig征（−）。患者睡眠中面部和上肢有不自主运动。

辅助检查（外院）：

2017年11月5日头颅MRI（图4-1）：双侧海马异常信号，T ₁WI为稍低信号，T ₂WI为高信号。脑电图：双侧颞叶、额叶发作性尖慢波活动。

认知功能障碍待查

自身免疫性脑炎？

病毒性脑炎？

血、尿、便常规正常。肝肾功能、甲状腺功能未见异常。血钠131.5mmol/L（正常范围：135～148mmol/L），氯91.5mmol/L（正常范围：96～108mmol/L），余电解质未见异常。血氨508μmol/L（正常范围：< 80μmol/L）。肿瘤标志物：CA72-4 30.94U/ml（正常范围：0～6.9U/ml），余肿瘤标志物未见异常。CRP 1.2mg/dl（正常范围：< 0.8mg/dl），IgG 1 870mg/dl（正常范围：748～1 560mg/dl），ESR 26mm/h（正常范围：0～15mm/h），自身抗体全套均阴性。

认知功能检查：MMSE 21分，MOCA 19分。

2017年11月9日腰穿：脑脊液（CSF）无色透明，初压为85mmH ₂O，常规生化正常。涂片及培养未找到抗酸杆菌、真菌及细菌。细胞学检查见极少量淋巴细胞及单核细胞，未见肿瘤细胞。血抗巨细胞病毒IgG抗体、风疹病毒IgG抗体及单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG抗体（+）；CSF上述病毒抗体均（−）。血及CSF抗Hu、抗Ri、抗Yo抗体均（−）。莱姆病IgG抗体（−）。

2017年11月7日头颅MRI：双侧海马体积未见异常，T ₁WI信号降低，FLAIR信号略增高。脑电图：未见明显尖波、棘波及慢波活动。

眼科检查瞳孔及眼部未见明显异常。

病史特点：①中年男性，以认知功能障碍及四肢抽搐为主要症状。亚急性起病，病程中无发热，无外伤、感染、中毒等病史，无脑血管病的危险因素。②查体：存在认知功能障碍，双侧病理征阳性，右侧瞳孔略大于左侧，且对光反射略迟钝。③头颅MRI可见双侧海马异常信号，脑电图见发作性尖慢活动，血生化检查血钠稍低。脑脊液常规及生化未见异常。

定位诊断：认知功能下降，定位于双侧海马；发作性四肢抽搐，脑电图可见发作性尖慢波发放，定位于大脑皮质；双侧病理征阳性，定位于双侧锥体束；结合相关辅助检查，定位于双侧海马、大脑皮质。

定性诊断及鉴别诊断：

1．自身免疫性脑炎　急性或亚急性起病的中老年患者，以认知功能下降、精神行为异常及癫痫发作为主要表现时，需要考虑自身免疫性脑炎。自身免疫性脑炎是由于体内产生了针对神经元胞膜、突触蛋白的抗体或抗肿瘤神经抗体而致病的一类疾病。根据抗体的部位分为两类，一类是抗神经元表面受体的抗体，包括抗NMDAR抗体、抗GABA _B R抗体、抗LGI1抗体等，另一类是抗神经元细胞内抗原的抗体，包括副肿瘤神经综合征抗体，如抗Hu、Yo、Ri等抗体等。不同类型的自身免疫性脑炎其症状有相同点，如认知功能障碍、精 神行为异常等，但也有其各自的特点，如抗NMDAR脑炎、GABA _B R脑炎以癫痫症状为主，而LGI1抗体脑炎主要表现为面臂肌张力障碍、低钠血症等。该患者表现为认知功能下降及低钠血症，睡眠中面部和上肢有不自主运动，需要考虑LGI1抗体脑炎的可能。本病确诊需要检测到相关抗体，但阴性也不能完全排除诊断，需要以后复查。

2．单纯疱疹病毒性脑炎　可表现为认知功能下降、精神行为异常及癫痫发作，病变常累及一侧海马、颞叶内侧及额叶底部，双侧同时受累较少见。病程中可有发热，多有脑脊液白细胞数升高，以单核细胞为主，脑脊液用PCR技术可以检测到单纯疱疹病毒抗原。该患者无发热、脑脊液细胞数正常，可能性不大。

建议：①完善自身免疫性脑炎相关抗体检测；②完善全身PET/CT检查。

外送协和医院血液及脑脊液LGI1-Ab均阳性（1∶100），其他血及脑脊液自身免疫性脑炎抗体（NMDAR-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1R-Ab、AMPA2R-Ab、GABABR-Ab和 DPPX-Ab）均为阴性。2017年11月14日行全身PET/CT检查示左侧海马区代谢活性增高灶，未见全身恶性代谢异常区（图4-2）。

2017年11月15日予以甲泼尼龙1 000mg/d冲击治疗，每3天减半量，逐渐递减。治疗2周后病情好转，多汗症状较前减轻，睡眠中肢体不自主活动减少。1个半月后患者认知功能明显改善，MMSE 26分（较前提高5分），MoCA 25分（较前提高6分），肢体不自主活动完全消失，虚构及癫痫未再发作，无多汗症状，血钠恢复至正常水平。

2017年11月29日复查腰穿：脑脊液压力150mmH ₂O，常规及生化正常。脑脊液中LGI1抗体转阴，血液中LGI1抗体仍为阳性（1∶100）。

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体脑炎（anti-leucine-rich glioma inactivated-1 antibody encephalitis）

常见的自身免疫性脑炎包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎、LGI1抗体脑炎、抗γ-氨基丁酸B型受体（gamma-aminobutyric acid B receptor，GABA _BR）脑炎、抗接触蛋白相关蛋白 2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）相关脑炎和抗α-氨基-3-羧基-5甲基-4-异 唑丙酸受体（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）相关脑炎等。LGI1抗体脑炎是一种是以近记忆下降、癫痫、精神症状、低钠血症为特征性表现的自身免疫性脑炎，多累及海马、岛叶、杏仁核等边缘系统。富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）是一种神经元分泌蛋白，它起着两种癫痫相关蛋白ADAM22和ADAM23配体的作用，LGI1与突触前ADAM22、突触后ADAM23蛋白均有相互联系，将抑制信号从突触前膜传给突触后膜，在突触传递以及突触重塑过程中具有重要作用。

LGI1抗体脑炎多见于50岁以上人群，男性多于女性，急性或亚急性起病。主要的临床表现包括：①认知功能障碍，主要表现为近记忆力下降，而远期记忆力相对保留。定向力障碍突出，包括时间、地点、人物定向力等。②精神行为异常，表现为人格和行为障碍，如淡漠、易怒、焦虑、强迫行为、幻觉、偏执、抑郁等症状，部分患者还可能出现去抑制状态或昏迷等意识障碍。③癫痫，53%的患者以癫痫起病，癫痫发作的类型可以有一种或多种，包括部分性癫痫发作，肌阵挛和全身性强直阵挛发作。约50%的患者有面臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS），表现为短暂性单侧上臂痉挛和收缩，伴有同侧的面部抽搐，发作时间多小于3秒，每天发作次数可达40～50次。FBDS可同时伴有其他肌张力障碍，抗癫痫治疗对FBDS常常无效，免疫治疗可使症状改善。④低钠血症，60%～80%的患者会出现低钠血症，常较顽固，难以纠正。持续性低钠血症可能提示LGI1抗体脑炎。低钠血症发生的机制可能是由于抗利尿激素的异常分泌所致，LGI1同时在下丘脑和肾脏均有表达。常规补钠治疗往往效果不佳，但免疫治疗后低钠血症常可得到纠正。⑤自主神经功能障碍，如多汗、快速眼动期睡眠障碍、失眠、低体温、唾液分泌过多、疼痛、进食异常、性功能障碍等症状均可出现。自主神经功能障碍可能与LGI1抗体影响了自主神经间突触信号的传递有关。

头颅MRI检查主要在T ₂WI和FLAIR见到双侧海马异常高信号，部分患者海马的高信号可蔓延到杏仁核、岛叶和纹状体区。有些患者会出现单侧海马的异常。部分患者海马的信号不高，仅表现为肿胀，而有些患者海马的体积可能会缩小。有些患者早期MRI检查无异常，但在后续的复查中会出现典型的脑炎表现。PET/CT发现海马、基底节区葡萄糖代谢摄取明显增加，呈现高代谢改变，有些患者可见低代谢异常。PET/CT较MRI更早期发现病灶。

脑电图表现无特异性，可表现为一侧或双侧颞叶癫痫样放电，局灶或弥漫性慢波活动，部分患者脑电图无异常改变。

实验室检查常无特异性发现，75%的患者脑脊液细胞和蛋白在正常范围内，检测到脑脊液LGI1抗体是确诊的关键。LGI1抗体可能在疾病的早期为阴性，随着病程延长会转为阳性，因此对初次检查为阴性，但临床高度怀疑为LGI1抗体脑炎的患者需要隔几日后复查抗体。LGI1抗体的滴度与病情的轻重相关，也可作为判断疾病转归的标志。LGI1抗体脑炎很少合并肿瘤，血清肿瘤标志物通常正常。但也有个别LGI1抗体脑炎患者合并胰腺神经内分泌肿瘤、胸腺瘤、转移性腹部间皮瘤等，因此对LGI1抗体脑炎患者应常规筛查肿瘤。

目前LGI1抗体脑炎尚缺乏统一的诊断标准。以下表现提示该病可能：中老人以急性或亚急性起病的认知和精神障碍，顽固性低钠血症，多汗，频繁发生的FBDS，头颅MRI发现双侧海马T ₂WI高信号改变，PET/CT见海马高代谢，确诊需要检测脑脊液IGI1抗体。LGI1抗体脑炎的鉴别诊断有：①单纯疱疹病毒性脑炎，常累及颞叶内侧、海马、边缘系统及岛叶。任何年龄均可发病，多为急性起病，多伴有发热，临床表现有头痛、意识障碍、精神异常，部分患者出现癫痫发作，也可有局灶性神经功能症状及体征，包括偏瘫、偏盲、失语、感觉障碍、共济失调等。脑电图可见脑内弥漫性慢波活动，颞叶可有尖波、棘波等。头颅MRI可在颞叶内侧见T ₁低信号、T ₂高信号病灶。PCR检查脑脊液中单纯疱疹病毒抗原多为阳性，抗病毒治疗有效。②副肿瘤性边缘叶脑炎，LGI1抗体脑炎的临床表现和副肿瘤性边缘叶脑炎一样，在鉴别诊断中应该考虑到。因为恶性肿瘤存在与否对疾病的预后影响很大，因此副肿瘤抗体的检测和全身恶性肿瘤的筛查就至关重要。70%抗AMPAR相关脑炎合并有恶性肿瘤，30%～50% GABA _BR脑炎患者常合并小细胞肺癌，而LGI1抗体脑炎合并恶性肿瘤的比例不足10%。③克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD），多发于中老年人，亚急性起病，病变累及大脑皮质、基底节、小脑、锥体外系等多部位，表现为严重的进行性认知功能障碍，精神异常、人格改变、行为异常，伴有面部表情减少、震颤、活动缓慢、行走不稳、肌阵挛等。脑电图可见典型的“三相波”或周期性活动。早期头颅MRI弥散加权成像（Diffuse weight image，DWI）可见大脑皮质“镶边样”高信号，中晚期在基底节区、小脑发现多发长T ₁、T ₂异常信号，脑萎缩明显。脑脊液14-3-3蛋白阳性。④中枢神经系统血管炎，是一组累及中枢神经系统的炎性血管病，常与免疫异常相关。神经系统症状和体征呈局限性或弥漫性，多有头痛、局灶性神经功能缺损和弥漫性脑损害症状。多数患者在影像学检查上会出现广泛的皮质和髓质损害，少见孤立性边缘系统受累，增强后软脑膜可出现强化。脑血管检查可发现节段性动脉狭窄或闭塞。

LGI1抗体脑炎一线治疗包括口服或静脉应用糖皮质激素，静脉滴注丙种球蛋白或两种治疗方法联合使用。二线治疗包括应用利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯。一线治疗的有效率达到80%，平均开始改善的时间为2周。免疫治疗后癫痫及FBDS症状好转很快，但是认知功能恢复较慢。对于具体哪种免疫治疗方法更有效，目前没有确定的结论。

大多数LGI1抗体脑炎对免疫治疗敏感，预后良好。但27%的患者会出现临床复发，复发时间大多数为3年内。复发患者再次应用免疫治疗后症状可以好转。对免疫治疗反应差和临床复发是预后不良的预测因子。

本例患者为中年男性，亚急性起病，以认知功能下降伴发作性四肢抽搐为主要临床表现，查体以认知功能障碍为主要特点，头颅MRI见双侧海马异常信号，脑电图可见癫痫样放电。且患者有低钠血症、多汗和自主功能障碍表现，睡眠中有面部和上肢的不自主活动，脑脊液的LGI1抗体（+）。经过免疫治疗后，患者认知功能改善，多汗症状消失，低钠血症纠正，复查脑脊液LGI1抗体阴性，因此LGI1抗体脑炎诊断明确。

在临床诊疗中，需要提高对自身免疫性脑炎的认识，对伴有顽固低钠血症的脑炎患者要考虑到LGI1抗体脑炎的可能性，尽早检测相关抗体，早期诊断，早期应用免疫治疗，改善患者预后。

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