患者，男性，61岁。因“发热伴头痛10余天”于2018年5月7日收入院。

现病史：患者于10余天前无明显诱因出现发热，体温最高39℃，伴头痛、恶心、呕吐，胃内容物为非咖啡色样物，伴全身乏力、食欲减退。无头晕、视物成双，无抽搐。5天前就诊于当地医院，行腰穿检查，脑脊液压力不详，白细胞488/mm ³，单核细胞74%，多核细胞26%，Pandy试验（+），蛋白 1.57g/L（正常范围：0.15～0.45g/L），糖 1.07mmol/L（正常范围：2.5～4.5mmol/L）。墨汁染色查隐球菌（−），抗酸杆菌（−），结核抗体（−）。胸部CT：①双肺上叶及下叶炎症；②双肺多发索条影；③双侧胸腔少量积液伴胸膜肥厚。当地诊断为“急性脑膜炎”，给予脱水降颅内压治疗，头孢曲松、阿昔洛韦静脉滴注，治疗1周，效果不佳。转至我院急诊，查体：T 38.4℃，昏睡状态，脑膜刺激征阳性，双侧Babinski征可疑阳性。取血行血培养检查。予20%甘露醇、阿昔洛韦、头孢曲松和营养支持治疗。为进一步诊治收住神经内科病房。

自发病以来，患者精神状态差，食欲差，3天未解大便，小便正常。

既往史：1984年9月患者头外伤致右侧枕部颅骨损伤，行钛合金修补术，术后无明显后遗症。否认高血压、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病病史，否认食物、药物过敏史。家中未饲养鸽子。

个人史：长期吸烟30年，平均5支/d，长期饮酒30年，平均1两/d（1两= 50g）。

婚育史：适龄结婚，育1子1女，爱人及子女体健。

家族史：否认家族遗传病史。

入院查体：T 37.0℃，P 78次/min，R 18次/min，BP 124/78mmHg。双肺呼吸音粗，可闻及细湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹软、无压痛和反跳痛，双下肢不肿。神经系统检查：嗜睡，构音欠清。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏，眼球各向活动好，未见复视和眼震，鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射对称，双侧病理征（±）。深、浅感觉正常。共济运动正常。颈强直，双侧Kernig征（+）。

1．颅内感染

结核性脑膜炎？

真菌性脑膜炎？

2．颅脑外伤修补术后

血WBC 10.85 × 10 ⁹/L，NE 78.1%，尿、便常规正常。血生化正常。凝血象正常，D-Dimer 8 408ng/ml（正常范围：< 255ng/ml）。PCT和CRP正常，感染三项均为阴性。血RF、ESR、ASO、IgA、IgG、IgM 和 IgE均正常。血自身抗体（ANA、ds-DNA、RNP/Sm、Sm、SSA、Ro-52、SSB、Scl、Jo、MAM-M2），血ACL，血抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）均为阴性。血肿瘤标志物CA125 55.6U/ml（正常范围：< 35U/ml），余项（CEA、AFP、CA153、CA199、SCC、Cyfra21-1、NSE）均在正常范围，T-spot检测阴性。

脑电图：基本波率，后部导联示短程低波幅9～10Hz α节律及α活动。波形规整，调节尚可。快波：前部导联示散在少量低波幅16～24Hz β节律及β活动。慢波：前部导联示散在少量低波幅4～7Hz θ节律及θ活动。波幅特点：低波幅，两侧无明显不对称。调幅尚可。结论：轻度异常脑电图。

2018年5月8日头颅MRI：①右侧顶枕部术后改变，双侧颞叶及左侧额叶软化灶及周围胶质增生；②左侧侧脑室后角内侧条带状异常信号，不排除伪影的可能；③脑白质脱髓鞘性改变可能。增强扫描：左侧额叶病灶內缘不规则弧线样强化及向左侧基底节区延伸的条状强化影，脑膜部分强化（图1-1）。

病史特点：中年男性，急性起病，主要表现高热、头痛、恶心、呕吐。查体：昏睡状态， 脑膜刺激征（+）。外院腰穿压力不详，脑脊液白细胞488/mm ³ ，明显升高，单核74%，多核 26%，蛋白1.57g/L，也明显升高，糖1.07mmol/L，显著降低。墨汁染色查隐球菌（−），抗酸杆菌（−），结核抗体（−）。

定位诊断：脑膜受累，可能伴有脑实质损害。

定性诊断：考虑颅内感染，根据脑脊液化验结果，首先考虑结核性脑膜炎、真菌性脑膜炎的可能性大。其次如化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎也不能除外。鉴别诊断：脑膜癌病，有些患者可以发热起病，需要排除。

既往有脑外伤病史，头颅MRI所见左侧额叶和双侧颞叶软化灶可能为脑挫裂伤所遗 留；增强MRI示左侧额叶病灶内缘线性强化，考虑为脑膜强化沿大脑沟回延伸所致。

建议：复查腰穿，查脑脊液常规、生化，以及病原学检查（包括结核、细菌、真菌涂片和培养），血和脑脊液病毒抗体检查，细胞学检查注意有无癌细胞。如患者病情较重，可先开始抗结核治疗。

2018年5月9日上午复查腰穿，脑脊液压力130mmH ₂O，无色透明，WBC 580/mm ³，单核细胞47.6%，多核细胞52.4%，Pandy试验呈弱阳性。CSF：糖0.8mmol/L（同时血糖6.2mmol/L），蛋白1.022g/L，氯化物110.7mmol/L（正常范围：120～132mmol/L）。CSF细菌、真菌涂片和培养阴性。血和脑脊液TORCH检查均阴性。血和CSF副肿瘤抗体：CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphysin均阴性。脑脊液病理：可见大量中性粒细胞，符合化脓性炎症改变；未见肿瘤细胞。

5月9日下午急诊血培养回报：李斯特菌阳性。之后调整治疗方案为：青霉素钠640万U/次静脉滴注，每8小时1次，左氧氟沙星0.5g/次静脉滴注，每日1次。治疗1周后，患者体温正常，头痛基本消失，恢复正常进食，精神好，颈软，双侧Kernig征（+）。5月14日复查D-Dimer 2 144ng/ml。

李斯特菌脑膜炎在我国发病率低，而欧美国家发病率高，是成人脑膜炎的第三位常见原因。本病多见于免疫功能减低者，多为散发病例。西方国家曾出现食物污染引起的李斯特菌病暴发感染。

颅内感染的第一次脑脊液检查结果可能不典型，复查很重要。本例患者从两次脑脊液结果的动态变化来看，支持细菌性颅内感染。使用抗生素治疗前，行脑脊液涂片革兰染色、血和脑脊液培养对明确诊断至关重要。

本例血李斯特菌培养阳性，虽然脑脊液中细菌培养阴性，仍可确诊为李斯特菌脑膜炎。头孢类抗生素对李斯特菌病无效，青霉素类、氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类治疗有效。因为病原体存在于细胞内，抗菌药物不易到达，治疗周期需要长些，至少用药4周。

青霉素钠和左氧氟沙星继续静脉滴注4周，患者病情明显好转，精神好，头痛完全消失。2018年6月6日查体：脑膜刺激征（−），神经系统无阳性体征。复查腰穿，压力155mmH ₂O，常规：WBC 25/mm ³，单核细胞90%。糖2.8mmol/L（同时血糖6.0mmol/L），蛋白0.445g/L，氯化物115.8mmol/L。复查血CA125恢复正常。转当地医院继续治疗2周。

李斯特菌脑膜炎（listeria meningitis）

单核球增多性李斯特菌（listeria monocytogenes，LM），是一种兼性厌氧的革兰阳性杆菌，是一种细胞内病原体，取名自英国外科医生约瑟夫·李斯特，1918年首次在一例因脑膜炎死亡士兵的脑脊液中分离出来，到20世纪中叶，LM被认为是人类主要的致病菌，这可能与人类饮食习惯的变化和免疫抑制剂的使用有关。

LM在环境中无处不在（土壤、动物、植物等），在绝大多数食品中都能找到LM。LM耐酸、耐低温，在4℃以下仍然能生长繁殖，未加热的冰箱食品成为感染源，故被称为冰箱杀手，加热> 70°C超过2分钟才能被杀灭。以食物为传染媒介，LM是致命的食源性病原体，经口感染，造成中枢神经系统（central nervous system，CNS）和胎盘胎儿的靶损害。超过50%的李斯特菌病患者会出现菌血症，20%～25%CNS感染，10%～15%母婴感染。虽经积极治疗，李斯特菌病病死率仍高达16%～30%。

大约10%的健康人消化道内存在LM。LM进入人体是否得病与菌量和宿主的免疫状态有关。李斯特菌病多见于T淋巴细胞功能紊乱者，如怀孕的妇女、新生儿、老年人、免疫抑制剂治疗者，发病率升高。散发LM感染少见，为0.1～10/1 000 000。LM感染的暴发与污染食物的食用有关。西方国家李斯特菌病的发病率明显高于亚洲国家，与其喜食奶酪、熏鱼、生菜等即食食物有关。

LM感染后3～70天出现症状，健康成人可出现轻微类似流感样或胃肠道症状，易感者突然发热，剧烈头痛、恶心、呕吐、腹泻、败血症、脑膜炎、脑膜脑炎，孕妇易出现流产和死胎。LM经口进入肠道，LM的表面侵入性蛋白内化素A（internalin A，In1A），与位于小肠上皮的受体上皮钙黏蛋白（epithelial-cadherin，Ecad）特异性结合，经细胞内吞作用进入肠上皮细胞，透过小肠屏障的LM与细胞内肌动蛋白丝状物聚合，借真核细胞进行运动，经质膜突起在细胞与细胞间播散。不暴露在细胞外环境，因此LM躲避了免疫系统的监控。LM穿越肠道细胞进入血液循环，形成菌血症和血源性播散，LM以独立个体或侵入白细胞的方式，透过血脑屏障或胎盘。血脑屏障的微血管内皮细胞和脉络丛上皮，以及胚胎滋养层细胞均表达Ecad和Met，LM表面蛋白In1A和In1B分别与Ecad和Met结合，而后LM跨过血脑屏障和胎盘屏障。借此，CNS和胎盘胎儿成为LM感染的靶器官。

成人LM CNS感染最常出现脑膜炎、脑膜脑炎，其次是脑干感染（如菱脑炎）和脑脓肿。LM可同时引起脑膜和脑实质的损害，这与主要感染脑膜的肺炎链球菌、奈瑟菌和流感嗜血杆菌不同，与结核分枝杆菌相似。经胎盘感染，LM可致肉芽肿性菌血症，出现波及胎儿多脏器的全身化脓性肉芽肿，造成流产和/或死胎。

在成人细菌性脑膜炎中，LM脑膜炎的发病率占第三位，约为9%，肺炎链球菌脑膜炎和奈瑟菌脑膜炎分列第一位和第二位。大多数LM脑膜炎呈急性或亚急性起病，90%的患者首发症状为发热，体温超过39℃；有严重的头痛、恶心、呕吐；脑膜刺激征明显，如病变累及脑实质则可有脑炎和脑脓肿的表现，患者常有意识障碍，可发生抽搐。重症者可在24～48h昏迷。43%的李斯特菌脑膜炎出现典型的三联征：发热、颈抵抗和意识障碍。绝大多数患者出现头痛、发热、颈强直、意识障碍这4个症状中的至少2项。老年人LM脑膜炎临床表现多不典型，多出现意识障碍，可以无发热、无颈抵抗，或者由于颈椎病和骨关节病的存在，致使颈抵抗和Kernig征阳性的意义不易判定。

个别LM患者发生脑干脑炎，又称菱脑炎，临床表现为复视、发音和吞咽困难、面神经瘫痪和偏瘫等进行性脑干功能异常。典型者临床表现分两期。第一期：4～10d，非特异性症状：头痛、恶心、呕吐；第二期：非对称性脑神经损害，小脑症状，偏瘫或偏身感觉障碍。与LM脑膜炎多见于免疫功能减低者不同，菱脑炎多发生于健康人群。神经病理显示神经核、传导通路和支配口咽部的脑神经如Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ的颅内段出现炎性渗出。LM脑干脑炎的感染途径包括：①血源性播散至CNS；②沿脑神经通路逆行到达CNS，如：自口腔黏膜→脑神经→CNS，造成菱脑炎。

外周血白细胞总数和中性粒细胞增多，单核细胞并无明显增多。脑脊液呈细菌性脑膜炎的表现：白细胞升高至数百或数千，以多核细胞为主，少数为单核细胞增多，蛋白增加，糖降低。老年人LM脑膜炎糖降低可以不明显。需要注意的是发病初期脑脊液的变化可以不典型，需要复查。脑脊液涂片有时可发现小的革兰阳性杆菌。确诊需要脑脊液PCR检测，血和/或脑脊液培养阳性。使用抗生素之前的血培养或脑脊液培养非常重要，阳性率高。

鉴别诊断：①典型的LM脑膜炎应与其他化脓性脑膜炎相鉴别：例如LM脑膜炎与肺炎链球菌脑膜炎相比较，LM多见于免疫功能受损者，LM缺乏CNS外感染的表现。病情危重出现昏迷时，肺炎链球菌脑膜炎比LM脑膜炎更快出现呼吸衰竭。肺炎链球菌脑膜炎的发病机制是IgM介导的补体活化；LM脑膜炎是细胞介导的反应，补体介导的免疫反应活性较低。外周血和脑脊液中，肺炎链球菌脑膜炎白细胞总数和中性粒细胞的比例升高更明显。②LM脑膜炎脑脊液细胞分类以单核细胞为主者，需注意与结核性脑膜炎或真菌性脑膜炎相鉴别。本例患者发病1周内的第一次腰穿显示，白细胞明显升高，单核细胞占优势，多核细胞24%，蛋白明显升高，糖降低，开始曾考虑结核性脑膜炎或真菌性脑膜炎。6天后复查腰穿，中性粒细胞的比例由24%升至54%，细菌性脑膜炎的特征更加明显。③病情轻、脑脊液细胞数轻度升高者应与病毒性脑膜炎相鉴别，部分病毒性脑膜炎也会出现脑脊液中性粒细胞升高，蛋白升高，以及糖降低的表现。血和脑脊液的病原学检查，以及复查腰穿有助于明确诊断。

LM对青霉素、氨苄西林、庆大霉素、链霉素、氯霉素、喹诺酮类、利福平、磺胺甲 唑/甲氧苄啶（复方磺胺甲 唑）等均敏感。青霉素或氨苄西林为其治疗药物，如病情较重，可以两种抗生素联合应用。氨苄西林或青霉素与氨基糖苷类抗生素联合应用有协同作用，临床常联合使用，氨苄西林150～200mg（/kg·d），分次静脉注射或肌内注射，庆大霉素1.5～5mg（/kg·d），疗程4～6周。利福平易透过血脑屏障，且对该菌作用强。复方磺胺甲 唑对LM有体外杀菌作用，对青霉素过敏者可选用。左氧氟沙星可作为经验性治疗，尚需更多临床数据证实。头孢菌素对LM脑膜炎无效，当细菌性脑膜炎对头孢反应差时，需考虑LM脑膜炎的可能。

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