随着内源性抗炎、促炎症消退介质脂氧素（lipoxins，LX）、消退素D（resolvin D，RvD）等的发现，人们了解到炎症消退是由这些促炎症消退介质介导的主动过程。LX通过与甲酰肽受体2（formyl peptide receptor-2，FPR2）结合而发挥生物学作用，因此FPR2也被称为脂氧素A ₄受体（lipoxin A ₄receptor，ALX）。2009年，国际药理学联盟将其命名为FPR2/ALX。FPR2为G蛋白偶联受体，属于FPR超家族，其配体具有种类、结构及生物活性的多样性。FPR2/ALX被不同配体激活后的功能也不同，在炎症反应中发挥重要的调节作用。本文拟对FPR2/ALX及其促炎性配体和抗炎、促炎症消退配体在炎症过程中的作用进行综述。

在人体发现3种FPR的表达，其基因位于19q13. 3～19q13. 4，国际药理学联盟根据其配体及发现时间分别命名为FPR1、FPR2/ALX和FPR3，FPR2/ALX与FPR1在细胞水平上的分布较为相近，在上皮细胞、甲状腺滤泡细胞、肾上腺皮质细胞、肝细胞、肝Kupffer细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、脑组织内的胶质细胞、脊髓的运动和感觉神经元等均有表达。近期研究发现癌细胞上也有FPR2/ALX表达，推测此受体可能与肿瘤发生发展相关。

FPR2/ALX分布于多种组织，如脑、肠系膜、眼和关节滑膜组织等，近年在子宫绒毛组织中也发现了FPR2/ALX的表达。在脑组织中，胶质细胞表达FPR2/ALX，对Aβ ₄₂的刺激作出反应，参与阿尔茨海默病脑组织内老年斑的形成；血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）激活外周血单核细胞表达的FPR2/ALX，在血管内皮细胞功能障碍等环境因素共同作用下，促进单核细胞吞噬低密度脂蛋白，促进动脉粥样硬化斑块的形成。

FPR2/ALX的促炎性配体主要来源于细菌、微生物及裂解的线粒体。这些配体通过结合细胞表面的FPR2/ALX而激发免疫细胞的活性，引发宿主防御反应。一些内源性的淀粉样蛋白也作用于FPR2/ALX，参与炎性疾病的发生发展。

SAA是一种急性时相反应蛋白，在机体受到创伤、急性感染以及环境应激引起急性时相反应时浓度显著升高，主要由肝细胞、激活的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和滑膜细胞等合成。SAA激活FPR2/ALX引发单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞的趋化运动；刺激细胞因子的产生；诱导人单核细胞分泌基质金属蛋白酶；增加细胞因子受体的表达；诱导巨噬细胞转变成为泡沫细胞，表现出促炎症发展的生物活性。有研究却发现，低浓度SAA刺激单核细胞分泌TNF-α，高浓度SAA则可以刺激单核细胞分泌IL-10，两种细胞因子功能相反，前者募集白细胞，促进炎症发展，后者抑制炎症进一步发展，促进组织修复，表明SAA通过FPR2/ALX表现出复杂的免疫反应调节作用。研究发现，SAA除了作用于FPR2/ALX之外，还可激动Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）、TLR4等发挥生物效应。

Aβ ₄₂是阿尔茨海默病的主要致病因子，Aβ ₄₂通过作用于FPR2/ALX引发胶质细胞的趋化运动，刺激胶质细胞活化，作为趋化因子参与炎症过程。Yazawa H等首次阐明FPR2/ALX在阿尔茨海默病中的作用，Aβ ₄₂和细胞表面FPR2/ALX结合后迅速内化，30min后在细胞表面发现了标记的FPR2/ALX，而转移至细胞内的Aβ ₄₂已被清除，证明FPR2/ALX可介导Aβ ₄₂的清除；然而细胞长时间暴露在Aβ ₄₂下，会造成Aβ ₄₂和FPR2/ALX复合物在胞质内的滞留，逐渐形成老年斑。Slowik A等的研究也证实FPR2/ALX 在Aβ ₄₂致病过程中同时介导了胶质细胞的活化和Aβ ₄₂的沉积过程，参与疾病的发生发展。

FPR2/ALX还可以结合朊病毒蛋白衍生物PrP _106-126。PrP _106-126复制了朊病毒蛋白的生物活性，结合FPR2/ALX后活化单核巨噬细胞，在朊病毒病的发生过程中至关重要。HIV的包膜蛋白gp120也是FPR2/ALX的配体之一，然而这一蛋白由体外合成，其在体内的功能及在HIV病毒致病过程中的作用尚不清楚。幽门螺杆菌蛋白片段Hp2-20也可以作用于粒细胞表面的FPR2/ALX，介导细胞的趋化运动。目前仍缺乏FPR2/ALX在上述肽类相关疾病中作用的在体实验研究。

FPR2/ALX的抗炎性配体包括LX、RvD、膜联蛋白A1、humanin及一些体外合成的化合物，它们特异的结合FPR2/ ALX，表现出抗炎、促炎症消退的生物效应。

LX是内源性合成的具有抗炎促炎症消退的脂质分子，阿司匹林作用于其合成通路关键酶后生成阿司匹林诱生型脂氧素（aspirin-triggered lipoxin，ATL），结构与生物效应与LX相近。LX和ATL被认为是促发炎症消退的关键分子。研究表明这些脂质分子具有抗炎和促炎症消退特性，发挥器官组织保护作用。LX能够抑制促炎介质的表达、抑制粒细胞趋化及跨膜迁移、促进单核巨噬细胞趋化和黏附并增强其非炎性吞噬功能等，从多个环节抑制炎症反应的强度并促进炎症消退。

RvD1和阿司匹林诱生型消退素D1（aspirin-triggered resolvin D1，AT-RvD1）是二十二碳六烯酸衍生的具有抗炎、促炎症消退作用的新型脂类分子。研究表明，RvD1与ATRvD1能够激活FPR2/ALX，降低P-选择素以及其配体CD24的表达、抑制粒细胞与血小板间的相互作用、下调核转录因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的转录活性、减少细胞因子产生。Rogerio等的研究发现RvD1与AT-RvD1可以明显减轻呼吸道黏膜内酸性粒细胞的聚集，抑制上皮细胞的化生；降低急性肺损伤炎症峰值时肺泡灌洗液中中性粒细胞数目；抑制多个核细胞向炎症部位聚集，有效的缩短黏膜反应间期，减轻呼吸道阻力，从而起到抗炎和器官保护的作用。

膜联蛋白A1是一种内源性小分子物质，分布于静息粒细胞的胞质和胞内微粒中。糖皮质激素及LX等作用于粒细胞时可以导致膜联蛋白A1磷酸化，引发膜联蛋白A1转移到胞膜或释放至胞外，通过自分泌和旁分泌的方式作用于自身及邻近细胞，通过激活FPR2/ALX，抑制白细胞聚集，抑制粒细胞的黏附和移动，发挥抗炎效应。一些研究认为这一过程可能是糖皮质激素发挥抗炎生物效应的机制之一。膜联蛋白A1的多肽衍生物ac2-26也表现出抗炎作用，两者均可以减轻炎性疼痛。研究表明，ac2-26除了作用于FPR2/ALX，还可以作用于FPR1。

humanin是一种神经保护性肽，可以激动FPR2/ALX，抑制神经元凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤，减轻认知功能障碍。humanin与Aβ ₄₂均作用于胶质细胞表面受体FPR2/ ALX，前者通过干扰Aβ ₄₂的作用来抑制单个核细胞的聚集和老年斑形成，同时抑制Aβ ₄₂诱导的细胞凋亡，由此推测它是通过抑制Aβ ₄₂作用于FPR2/ALX来发挥神经保护作用。Quin-C1是由喹诺酮类抗生素衍生的化合物，通过激活FPR2发挥抗炎作用。同属于抗菌肽的还有LL-37，一种来源于中性粒细胞颗粒抗菌肽的酶解产物，除抗菌作用外，LL-37还通过FPR2/ALX在免疫调节和炎症过程中起到重要作用。Byfield等的研究表明LL-37可以保护呼吸道黏膜上皮细胞的完整性，抵御铜绿假单胞杆菌的入侵，减轻黏膜损伤；同时增加细胞内纤维蛋白含量，增强细胞刚性。此外，LL-37可以刺激血管生成，在组织修复中发挥作用。

除上述抗炎及促炎相关配体外，一些体外合成的小分子化合物也可结合FPR2/ALX发挥生物作用。激动剂包括C43、MMK-1、WKYMVm等，阻断剂主要有Boc1、Boc2、WRW4等，其中WRW4可以特异性阻断FPR2/ALX，这些体外合成的化合物在FPR2/ALX药理学研究中十分重要。

FPR2/ALX通过结合不同配体，表现出多样的生物功能。一方面可以结合促炎性物质如SAA、Aβ ₄₂等，促进炎症的发生发展，参与炎症介导的组织损伤及疾病发生；另一方面结合促炎症消退介质如LX、RvD1等，调节炎症过程，促进炎症消退，从而达到组织或器官保护作用。FPR/ALX生物功能的多样性可能与受体配体结合位点的不同、受体结构和构象的变化、受体表达的调节及下游信号转导通路不同有关。因此FPR2/ALX在炎症过程中发挥重要的调节作用，为炎症相关疾病的治疗和新药研发提供了可能的作用靶点和研究方向。然而，FPR2/ALX在炎症中的作用及其机制仍需进一步研究。