MM发生可能与辐射接触、病毒感染（如人类疱疹病毒-8感染）、慢性抗原刺激、骨髓微环境变化（如黏附分子异常表达）及遗传等危险因素相关。50%MM有核型异常，包括14q32易位，17p和22q缺失及13号染色体的单体性和缺失、易位，其中有些发生频率高且直接与预后相关，尤其13号染色体异常。

MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavy chain，HC）和LC的产生比例发生了改变，所产生的过多游离LC，即本周蛋白（Bence-Jones protein，BJP），在引起肾损害方面非常重要。LC分子量为22. 5kDa，有210～220个氨基酸残基，κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体，λ链则有6个亚型，以二聚体形式为主。正常人尿液LC为多克隆，浓度为0. 002 5g/L，在MM患者尿液单克隆LC含量明显增高（0. 02～11. 8g/L）。尿中λ型LC患者的肾损害发生率高于κ型，并非所有尿中排泌BJP的患者均发生肾损害，部分患者于病程中排泌大量BJP而无肾脏受累。这些表明BJP毒性作用与其理化特性有关。

LC对近曲小管细胞有直接毒性。动物试验向Sprague-Dawley大鼠体内注射人BJP，发现LC进入细胞核内且激活溶酶体，细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈局灶性丢失。将猪近曲小管细胞与MM患者BJP培养，发现BJP有细胞毒素作用及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。BJP还可抑制大鼠近曲小管细胞Na ⁺-K ⁺ATP酶的活性和钠依赖性磷及糖的转运，明显抑制胸苷酸的合成，致核固缩，有丝分裂消失，细胞肌动蛋白骨架破坏，甚至细胞裂解。

MM肾损害以管型肾病最常见。正常人肾小球滤过的少量LC 90%以上被近曲小管重吸收，MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收能力时，到达远端肾小管的LC，在酸性环境中与Tamm-Horsfall蛋白（THP）以及白蛋白等形成管型，并围绕多核巨细胞，阻塞远端肾小管，即导致管型肾病。THP是一种高度糖基化的酸性蛋白，是正常尿蛋白的主要成分，由肾小管髓袢升支粗段细胞合成，分泌入管腔。THP上糖基有助于同型THP的凝集，去糖基的THP可与BJP结合。BJP以不同的亲和力与THP主链上的特殊位点共价结合，分析表明此片段位于THP的第6～287氨基酸残基。THP单克隆抗体可有效地竞争性抑制BJP与THP结合。

影响管型形成的因素除了上述BJP的浓度与类型，THP的浓度与糖含量外，远端肾小管的内环境也是重要因素。细胞外液减少可加速BJP形成管型，其原因可能是肾小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合体所致。在体外，当氯化钠浓度超过80mmol/L时，可促进BJP与THP的结合，增加钙浓度也有相同效果，上述因素还可通过促进THP自身聚集形成巢核，使BJP易与之结合而形成管型。尿pH值也与管型形成有关，酸性环境能增加BJP 与THP的亲和力及聚集率。因此，环境因素能调节BJP与THP的相互作用，在MM管型形成中起重要作用。

轻链蛋白被单核巨噬细胞吞噬，在胞内加工形成β褶片蛋白，分泌至胞外，在温度、pH、金属离子、蛋白水解及氧化等因素作用下，形成寡聚体原纤维，并进一步在血清淀粉样物质P及糖胺聚糖参与下，聚集成淀粉样纤维，沉积肾组织导致肾淀粉样变病。导致淀粉样变病的致病轻链蛋白主要是λ轻链。

LCDD的发病机制与淀粉样变病相似，但是变性的轻链蛋白不形成β褶片蛋白，它们沉积肾组织导致肾脏LCDD。导致LCDD的致病轻链蛋白主要是κ轻链。

MM分泌大量破骨细胞活化因子导致骨质吸收、溶骨破坏引起高钙血症，急性高钙血症可以导致肾小球滤过率（GFR）下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降及多尿导致血容量减少有关；慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。

MM患者核酸分解代谢增强，产生大量嘌呤代谢产物尿酸，引起高尿酸血症；化疗后高尿酸血症更明显，可导致尿酸沉积肾小管间质，诱发急性高尿酸性肾病。

MM患者血清中过量的M蛋白，可诱发血液中红细胞聚集，形成缗钱状，增高血液黏稠度，并由此引起肾脏小动脉及肾小球血管堵塞，损害肾脏。

当大量骨髓瘤细胞浸润肾脏时，也可引起或加重肾损害。

脱水、应用对比剂造影、服用非甾类抗炎药、服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素AT1受体阻滞剂（ARB），皆可能加重MM肾损害，甚至诱发急性肾损害（AKI）。