DKD发生发展的机制尚未完全明了。目前公认，由胰岛素分泌或（和）作用缺陷导致的长期高血糖是DKD发生的始动因素及关键。高血糖造成的肾脏血流动力学变化及代谢异常是造成肾损害的基础，众多细胞因子的激活及炎症介质的释放，也将作为上述机制的下游环节在DKD发病中发挥重要作用，而且DKD发生在某种程度上也有遗传因素参与，探讨DKD的发病机制一直是糖尿病领域的一个热点研究课题，对其深入了解将有利于发掘DKD的有效防治措施。

DKD既往被称为“糖尿病肾小球硬化症”，认为它是起源于肾小球的疾病，肾小管间质病变是继发于肾小球损害的结果。虽然其后已认识到DKD的肾小管间质病变在肾损害早期即已出现，并非完全是肾小球损害的结果，但是仍应认为DKD是以肾小球病变为主。

肾小球由肾小囊及其包裹的一团毛细血管构成，是肾单位的重要组成部分。肾小球结构复杂而独特，其固有细胞包括肾小球内皮细胞、系膜细胞和壁层及脏层上皮细胞，它们在结构和功能上密切联系，相互关联。

由于系膜细胞的分离、纯化和培养相对容易，在一个相当长的时期内，对DKD发病机制的研究主要集中在系膜细胞上，人们进行了大量研究工作，对糖尿病状态下系膜细胞肥大、细胞外基质（ECM）产生与降解失衡有了较清楚的认识。例如，目前认为转化生长因子-β（TGF-β）是DKD发病的重要因素，研究证实DKD时TGF-β在系膜细胞表达增强，它通过调节ECM的基因表达，增加ECM蛋白积聚，而促进DKD发生。细胞肥大被认为与细胞周期蛋白、细胞周期蛋白激酶和细胞周期蛋白激酶抑制剂的调控失衡相关。P21和P27是目前已知的具有最广泛活性的细胞周期蛋白激酶抑制剂，DKD时P21和P27在系膜细胞表达增加，导致细胞周期停滞，从而引起细胞肥大。此外，公认的DKD发病机制中蛋白激酶C（PKC）途径、己糖激酶途径、醛糖还原酶途径激活及糖基化终末产物（AGEs）形成也主要在系膜细胞中有较为深入的研究。

肾小球脏层上皮细胞是一种高度分化的、贴附于肾小球基底膜（GBM）外侧面的特殊细胞，它由胞体、主突起及次级突起构成，次级突起即为足突，故此细胞又被称为足细胞（podocyte）。其足突间的滤过裂孔是构成肾小球滤过屏障的结构之一。在生理状态下，足细胞不仅构成滤过屏障，对血浆蛋白发挥选择性滤过作用，而且还参与GBM的更新和修复。此外，在肾小球固有细胞功能调节以及机体免疫应答中足细胞也起着重要作用。糖尿病的代谢和血流动力学因素是足细胞损伤的始动因素。糖尿病状态下高糖、非酶糖基化反应引起足细胞裂孔膜蛋白nephrin表达下调，导致足细胞足突消失；另一方面，肾小球高压、高灌注及高滤过（所谓“三高”现象）造成的机械牵张力进一步影响足细胞功能，削弱足细胞与GBM的附着，加速足细胞凋亡。此外，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）也能导致nephrin表达下调，并激活其他细胞因子如TGF-β和血管内皮生长因子（VEGF），促进系膜基质合成、GBM增厚、和足细胞凋亡及脱落；高糖条件下，活性氧簇（ROS）产物过表达，氧化-抗氧化平衡遭破坏，也能诱导足细胞结构和功能损伤。足细胞损伤导致患者出现大量蛋白尿，而大量蛋白尿本身又会进一步加重足细胞损伤，形成恶性循环，最终导致肾小球硬化。有人曾将DKD归类于足细胞病，此尚存争议，但是足细胞病变在DKD发病中占有重要地位，这已是共识。

肾小球毛细血管壁由一层扁平内皮细胞构成，是肾小球滤过膜的首道屏障。糖尿病患者血糖持续升高引发细胞功能紊乱时，内皮细胞是首当其冲的受害者。由于肾小球内皮细胞难以在体外分离、纯化和培养，因此对内皮细胞参与DKD发病机制的研究起步较晚。在糖尿病及其并发症中，内皮细胞受损被认为是多种血管病变发生的重要机制。导致糖尿病血管内皮损伤的因素包括高血糖、血脂异常、氧化应激反应、炎症因子及AngⅡ活化等，其中炎症因子受到格外关注。内皮损伤可表现为内皮细胞通透性增加、舒缩功能障碍及黏附分子表达上调等。我们通过1型糖尿病模型大鼠的实验研究证实，在高糖刺激下，补体甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径能被激活，最终产生补体膜攻击复合物C5b-9，导致肾小球内皮细胞损伤，且此MBL途径的激活与高糖浓度和时间呈依赖性。我们通过体外培养的人肾小球内皮细胞实验研究又证实，高糖刺激的MBL途径激活，可能导致多糖-蛋白复合物缺失和膜表面核心蛋白多配体蛋白聚糖（syndecan）及磷脂酰蛋白聚糖（glypican）表达降低，如此造成内皮通透性增加，这可能也是DKD的发病机制之一。

总之，肾小球三种固有细胞——系膜细胞、脏层上皮细胞和内皮细胞均参与DKD的发生与发展。三种细胞之间又存在相互联系和相互影响。例如，VEGF是一种内皮特异性有丝分裂原，是内皮细胞重要的存活因子，它主要表达于足细胞的足突，而VEGF受体则以跨膜蛋白的形式表达于内皮细胞，所以足细胞可以通过旁分泌途径调节内皮细胞功能。此外内皮细胞也可以通过分泌血小板源生长因子（PDGF）对系膜细胞的功能进行调节。进一步全面阐明肾小球固有细胞之间的相互联系和作用将有助于加深对DKD发病机制的认识。

在DKD中对占肾脏体积90%的肾小管间质病变的研究甚少。至1999年Gilbert提出DKD时肾小管间质损害并不依赖于肾小球病变，而是导致DKD的独立因素后，对肾小管间质在DKD发生发展中的作用才逐渐受到重视。事实上，DKD早期其病理特征之一的肾脏肥大，在很大程度上即与肾小管上皮细胞肥大相关，早期发生的这些结构改变正是启动和促进肾小管间质纤维化进程的一个关键因素。进一步研究还证实，糖尿病时肾小管间质病变的严重程度直接影响DKD的预后，因此关注DKD的肾小管间质病变具有十分重要的意义。高血糖是引起DKD肾小管间质损害的始动因素。高糖时肾小管Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性增强，此酶活性的改变在一定程度上参与了肾小管间质功能和结构的改变。另外，高糖能下调阻止细胞凋亡的 Bcl2基因表达，并上调促进细胞凋亡的 Bax基因表达，从而引起肾小管上皮细胞凋亡。近年研究指出，AngⅡ通过其受体在肾小管间质纤维化过程中扮演着重要角色。AngⅡ通过AT1受体刺激肾小管上皮细胞肥大，诱导肾间质成纤维细胞增生，并促使它们转分化或分化为肌成纤维细胞，合成及分泌ECM，导致肾小管间质纤维化。

既往DKD并没有被视为炎症性疾病。近来的研究显示肾脏炎症在促进DKD的进展中起着重要作用。有学者认为，PKC途径激活、AGEs形成及肾小球内“三高”是导致DKD发生及发展的三大致病因素，而在这些致病因素的上游是始动因素高血糖，下游则是微炎症及其致成的ECM聚集。

传统观点认为，单核-巨噬细胞在肾组织中浸润是炎症的特征性表现，浸润的单核-巨噬细胞通过分泌炎症介质及产生氧自由基等造成肾组织破坏，促进DKD进展。但是，新近研究指出，远离血流的细胞如足细胞产生的细胞因子，也能作为炎症介质，共同诱发炎症反应，所以炎症细胞不仅限于单核-巨噬细胞等。另外，参与DKD发病的炎症介质也多种多样，包括前炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）白介素-1（IL-1）及白介素-6（IL-6），趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），黏附分子如细胞间黏附分-1（ICAM-1），脂肪细胞因子如瘦素，转录因子如NF-κB，Toll样受体及核受体等，它们可以进入血流发挥作用，也可以通过旁分泌和自分泌途径发挥效应。

越来越多的研究显示，DKD的发病也涉及补体系统激活。正如前述，糖尿病患者可经MBL途径激活补体，最终形成补体膜攻击复合物C5b-9。有报道在DKD患者的肾组织和尿液中能检测到高浓度的膜攻击复合物。补体激活也是导致炎症的重要因素。

研究发现DKD发病常呈家庭聚集性及种族差异，提示DKD发病存在遗传易感性。全基因组连锁分析显示3q，7q35-36，7p15，10q26，13q33. 3，18q22-23等区域与DKD相关。结合基因功能研究，发现了多个与DKD易感性相关的候选基因，例如 ADIPOQ， IGF1， IGFBP1， TIMP3， CNDP1， AGTR1， SMAD3， APOE， SLC2A1等。利用候选基因关联分析或全基因组关联分析，也发现多个基因变异可能与DKD易感性相关。

Mooyaart等对671篇有关DKD的遗传关联研究进行荟萃分析，发现有34个重复基因变种，通过随机效应荟萃分析（random-effects meta-analysis）显示，有21个变种与DKD显著相关，这些变种分别是或者邻近于下述基因： ACE， AKR1B1（两个变种）， APOC1， APOE， EPO， NOS3（两个变种）， HSPG2， VEGFA， FRMD3（两个变种）， CARS（两个变种）， UNC13B， CPVL， CHN2和 GREM1，另外四个变种未邻近特殊基因。

microRNA是一类非编码的小分子RNA，参与调控细胞的增殖、分化和凋亡，在多种疾病的发生发展过程中起到了重要的调节作用。近年研究显示microRNA参与了DKD的发生发展。研究发现DKD患者肾脏组织的microRNAs表达谱与正常人存在明显差异，其中miR-155及miR-146a表达明显增高，原位杂交结果进一步证实其主要表达于肾小球系膜及内皮细胞。体外研究发现，高糖可以诱导人肾小球内皮细胞高表达miR-155及miR-146a，而miR-155及miR-146a可促进该细胞产生炎症因子TNF-α、IL-1β及致纤维化因子TGF-β1和结缔组织生长因子（CTGF），参与DKD发病。除此而外，文献报道还有miR-192、miR-216a、miR-217、miR-377、miR-93及miR-29a等表达异常与DKD发病相关。

总之，DKD的发病机制错综复杂，炎症与非炎症效应相互影响，许多机制尚未明了，存在宽广的研究空间。但是于不同侧面和深度探讨DKD的发病机制时，还应注意从系统的层面对已有的认识进行整合与分析，以便得出相对完整的概念。