IMN的自然病程差距较大，存在自发缓解和肾功能逐渐恶化两种结局，且药物治疗时间长、疗效不一、副作用多，因此在过去的几十年中对于临床治疗方案存在较大争议，人们对其研究的探索也从未停止。2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）发表了《肾小球肾炎临床实践指南》（下文简称为KDIGO指南），其中第七章专门讲述了IMN的治疗，包括初治和复发后治疗，提出了一些重要推荐及建议，可供我们治疗IMN时参考。但由于循证证据的有限性，仍有许多实际应用问题亟待解决，这也是今后研究的方向。

正如前述，IMN的自然进程存在较大差异，那么哪些患者可能是进展至ESRD的高危人群？哪些指标能帮助医师对患者病情进展进行评估？对症治疗与免疫抑制治疗的时机该如何选择？这些都是我们在确定初始治疗方案前需要明确的问题。

1992年，Pei及Cattran等创建了一种根据尿蛋白排泄量及持续时间，以及肌酐清除率（CCr）起始水平和变化率来评估IMN疾病进展风险的模型，其阳性预测值及敏感性为66%。其后，Cattran利用此模型将IMN疾病进展风险分成了如下3级：①低风险：患者在6个月的观察期内，尿蛋白量持续低于4g/d且CCr正常；②中等风险：患者在6个月的观察期内，CCr正常无变化，但尿蛋白含量处于4～8g/ d；③高风险：患者的尿蛋白持续大于8g/d，伴或不伴有CCr下降。

2005年Cattran及2007年Lai相继分别在美国肾脏病学会会刊（J Am Soc Nephrol）和国际肾脏病学会会刊（Kidney Int）上发表文章，建议根据上述低中高风险分级来分层地制定治疗方案：对于低风险患者推荐应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素AT1受体阻滞剂（ARB）治疗，并限制蛋白质入量；对中、高风险患者应结合患者具体情况采取免疫抑制剂治疗（详见下述）。这一风险评估在很大程度上避免了有可能自发恢复或（和）稳定低水平蛋白尿的病人被过度治疗，乃至出现严重治疗副作用。

2012年的KDIGO指南对IMN患者进行免疫抑制治疗的适应证及禁忌证作了明确阐述。指南推荐只有表现为NS且具备如下之一条件者，才用免疫抑制剂作初始治疗：①经过至少6个月的降血压和降蛋白治疗，尿蛋白仍然持续大于4g/d和超过基线水平50%以上，并无下降（证据强度1B）。②出现NS引起的严重的、致残或威胁生命的临床症状（证据强度1C）。③明确诊断后6～12个月内血清肌酐（SCr）升高≥30%，但肾小球滤过率（eGFR）不低于25～30ml/（min•1. 73m ²），且上述改变并非由NS并发症所致（证据强度2C）。而对于SCr持续＞309μmol/L（3. 5mg/dl）或eGFR＜30ml/ （min•1. 73m ²），及超声显示肾脏体积明显缩小者（例如长度小于8cm），或并发严重的或潜在危及生命的感染，建议避免使用免疫抑制治疗（无证据强度分级）。

半个多世纪以来，已有极多的用糖皮质激素治疗IMN的报道，结果十分不同。1979年一个多中心对照研究显示，给予泼尼松治疗（125mg隔日口服，共8周）能显著降低肾功能恶化的发生率。1981年美国的一个协作研究组用泼尼松100～150mg隔日口服8周治疗IMN，得到了相似结果，能降低患者蛋白尿至2g/d以下，并降低SCr倍增风险。这些研究结果曾鼓励临床医师用糖皮质激素治疗IMN。

但是，1989年加拿大学者Cattran等的一项前瞻性研究按泼尼松45mg/m ²体表面积隔日给药治疗IMN（包括尿蛋白≤0. 3g/d的患者），结果显示泼尼松对降低蛋白尿和改善肾功能均无效。1990年英国学者Cameron等也用类似方案治疗IMN，观察3～9个月，结果也未发现治疗能改善肾功能，而尿蛋白和血浆白蛋白的改善也只是暂时的。

2004年Schieppati等对免疫抑制剂治疗成人IMN疗效进行了系统评价，纳入了18个随机对照研究，包含1025例患者，结果显示，与安慰剂对照组比较，单用糖皮质激素并不能提高蛋白尿缓解率，也不能提高患者肾脏长期存活率。

所以近代研究结果多不支持单独应用糖皮质激素治疗IMN。为此，2012年的KDIGO指南已明确指出，不推荐糖皮质激素单一疗法用于IMN的初始治疗（证据强度1B）。

在20世纪80年代意大利学者Ponticelli进行了一项设计严谨的前瞻随机对照试验治疗IMN，后被称为“意大利方案”。试验共入选了81例表现为NS而肾功能正常的IMN患者，被随机分为免疫抑制治疗组［42例，第1、3、5个月用甲泼尼龙1g静脉输注连续3天，余27天每日顿服甲泼尼龙0. 4mg/（kg•d）；第2、4、6个月仅口服苯丁酸氮芥0. 2mg/（kg•d），交替使用，总疗程6个月］和对症治疗组（39例），进行了为期10年的随访观察，结果显示：存活且未发生ESRD的患者试验组占92%，对照组仅60%（ P=0. 0038）；疾病缓解率试验组为61%（40%完全缓解），对照组为33% （5%完全缓解）（ P = 0. 000）。随后，Ponticelli等在另一项随机对照试验中，又将这一方案与单独口服泼尼松龙0. 5mg/（kg•d）进行对比，为期6个月。结果显示，与单用泼尼松龙组比较，联合苯丁酸氮芥治疗组的疾病缓解率高及持续缓解时间长。

2002年西班牙学者Torres等发表了他们的回顾性研究结果。他们将1975年至2000年已出现肾功能不全的39例IMN患者，分成免疫抑制治疗组［19例，口服泼尼松6个月，并在治疗初14周里联合口服苯丁酸氮芥0. 15mg/（kg•d）］和保守治疗组（20例），进行比较分析。治疗前两组患者的肾功能和肾脏病理改变并无差异，但是其后保守治疗组肾功能逐渐恶化，而大部分免疫抑制治疗组患者尿蛋白下降，肾功能改善或稳定。因此作者认为，对早期肾功能损害的IMN患者仍应给予糖皮质激素联合苯丁酸氮芥进行免疫抑制治疗。

由此可见，用糖皮质激素配合苯丁酸氮芥治疗IMN出现NS肾功能正常的患者，乃至轻度肾功能不全的患者，均有疗效。

1998年Ponticelli等对肾功能正常的IMN患者，进行了甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥0. 2mg/（kg•d）口服（50例），或甲泼尼龙联合环磷酰胺2. 5mg/（kg•d）口服（45例）的对比治疗观察。治疗6个月，结果显示两者都能有效缓解蛋白尿，延缓肾功能损害进展，但是苯丁酸氮芥副作用较大，由于副作用停药的患者占12%，而环磷酰胺治疗组仅占4%。

1998年Branten等对伴有肾功能不全的IMN患者给予泼尼松联合环磷酰胺1. 5～2. 0mg/（kg•d）口服治疗（17例），或甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥0. 15mg/（kg•d）（15例）口服治疗，疗程6个月，结果显示苯丁酸氮芥治疗组疗效较环磷酰胺组差，且副作用大。

2004年du Buf-Vereijken等给65例肾功能不全（SCr＞135μmol/L）的IMN患者，予糖皮质激素（泼尼松0. 5mg/kg，隔日口服，共6个月，并于第1、3、5个月静脉滴注甲泼尼龙1g/d，连续3天）及环磷酰胺［1. 5～2. 0mg/（kg•d）口服，共12个月］治疗，随访51个月（5～132个月），发现糖皮质激素联合环磷酰胺治疗能有效延缓肾损害进展。随访结束时，16例（24. 6%）完全缓解，31例（47. 7%）部分缓解；患者5年肾脏存活率是86%，显著高于历史对照32%。但是仍有28%的患者5年内疾病复发，而且如此长期地服用环磷酰胺副作用大，约2/3患者出现了治疗相关性并发症，主要为骨髓抑制及感染，2例出现了癌症。

由此看来，环磷酰胺与苯丁酸氮芥相似，与糖皮质激素联合治疗时，对IMN呈NS的肾功能正常患者，乃至轻度肾功能不全患者均有效。而且与苯丁酸氮芥比较，环磷酰胺的副作用较轻。不过长期服用时仍能出现骨髓抑制、感染及癌症等不良反应。

1976年加拿大西部肾小球疾病研究组报道，表现为NS的IMN病患者应用硫唑嘌呤治疗无效。Ahuja等用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗IMN患者，也得到同样结论。2006年Goumenos等发表了一项10年随访观察资料，33例患者接受泼尼松龙（初始量60mg/d）及硫唑嘌呤［初始量2mg/ （kg•d）］治疗，治疗26±9个月，17例患者不接受任何免疫抑制剂治疗。随访结束时，治疗组14例（42%）、对照组6例（35%）出现SCr翻倍（ P＞0. 05）；治疗组7例（21%）、对照组3例（18%）进展至ESRD（ P＞0. 05）；二组NS的缓解率分别为51% 及58%（ P＞0. 05）。所以认为对于呈现NS的IMN患者用泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗无益。

2012年KDIGO指南关于细胞毒药物的应用作了如下推荐及建议：推荐在开始治疗时，应用口服或静脉糖皮质激素与口服烷化剂每月交替治疗，共治疗6个月（证据强度1B）；初始治疗建议应用环磷酰胺而非苯丁酸氮芥（证据强度2B）。指南并未推荐或建议使用非烷化剂的细胞毒药物硫唑嘌呤治疗IMN。

2001年Cattran等报道了北美11个中心完成的前瞻单盲随机对照研究结果，将51例伴有NS范畴蛋白尿泼尼松治疗失败的IMN患者分为如下两组：治疗组用环孢素A［起始量3. 5mg/（kg•d）］联合低剂量泼尼松［剂量0. 15mg/ （kg•d），最大剂量为15mg］治疗；对照组用安慰剂联合低剂量泼尼松治疗。26周治疗结束时，治疗组的完全及部分缓解率为75%，而对照组为22%（ P＜0. 001）；随访78周结束时，两组缓解率分别为39% 和13%（ P=0. 007）。在52周时治疗组中9例患者（43%）及对照组中2例患者（40%）病情复发。因此作者认为，对糖皮质激素抵抗的IMN患者仍可考虑给予环孢素A治疗，尽管有一定复发率，但仍能提高疾病总疗效。

2006年希腊学者Alexopoulos等将表现为NS 的IMN患者分为两组，其中31例给予泼尼松龙联合环孢素A，20例单独应用环孢素A，环孢素A的起始量均为2～3mg/（kg•d），治疗时间为12个月。结果显示，联合用药组的26例（83. 9%）患者、单一用药组的17例（85. 0%）患者尿蛋白都均获得了完全或部分缓解，两组患者肾功能无明显变化，单一用药组患者的复发率为47%，联合用药组为15%。因此作者认为对表现为NS的IMN患者单用环孢素A或联合糖皮质激素治疗均有效，但联合用药组可减少复发率。另外，作者还给治疗12个月时达到完全或部分缓解的患者，继续用低剂量环孢素A维持治疗，联合用药组服环孢素A 1. 3±0. 4mg/（kg •d）共26±16个月，单一用药组服用环孢素A 1. 4 ±0. 5mg/（kg•d）共18±7个月，结果显示两组在维持缓解上均获得了良好疗效。

2010年Kosmadakis等对比研究了甲泼尼龙（12. 5mg/d口服）联合环孢素A［3. 0～3. 5mg/ （kg•d）］及甲泼尼龙［0. 75mg/（kg•d）］联合环磷酰胺［2mg/（kg•d）］治疗IMN呈现NS患者的疗效。治疗9个月，两组尿蛋白均减少，血清白蛋白均增高，但是环磷酰胺组肾功能显著改善，而环孢素A组肾功能却显著减退。治疗结束时，环磷酰胺组4/8例完全缓解，4/8例部分缓解，而环孢素A组1/10例完全缓解，5/10例部分缓解。作者认为环孢素A为基础的治疗疗效不如环磷酰胺为基础的治疗。

此药与环孢素A同属钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），其免疫抑制作用是环孢素A 的10～100倍。作为一种新型免疫抑制剂，其相关研究数据相对较少。2007年Praga等完成了一项治疗IMN的随机对照试验，患者均呈现NS而肾功能正常，治疗组（n = 25）使用他克莫司单药治疗［0. 05mg/（kg•d），治疗12个月，6个月后逐渐减小剂量］，对照组（n = 23）采用保守疗法。18个月后，他克莫司组患者疾病缓解率为94%，对照组仅为35%；他克莫司组有1例（4%）而对照组有6例（26. 1%）患者SCr升高50%。不过，治疗组在停用他克莫司后有一半以上患者疾病复发。因此，他克莫司是否也能像环孢素一样用低剂量长期服用来维持缓解呢？目前尚无报道。

2010年国内一项多中心随机对照试验对IMN呈现NS的患者用糖皮质激素联合他克莫司或环磷酰胺治疗进行对比观察。他克莫司治疗组（n= 39）用0. 05mg/（kg•d）剂量口服6个月，再3个月逐渐减量至停；环磷酰胺组（n= 34）以100mg/d剂量口服4个月，累积量达12g停药。治疗6个月时，他克莫司组在疾病缓解率及尿蛋白减少上均优于环磷酰胺组（ P＜0. 05）；而随访至12个月时两组患者的疗效基本相当，但是他克莫司组不良反应较多如糖代谢异常、感染及高血压。两组都有约15%患者复发。此试验结果提示糖皮质激素联合他克莫司可以作为治疗IMN患者的一个替代方案，但是需要注意药物不良反应。长期应用他克莫司治疗IMN的疗效和不良反应如何？目前尚缺经验。

2012年KDIGO指南关于CNI治疗IMN作了如下推荐及建议：推荐用环孢素A或他克莫司作为IMN初始治疗的替代治疗方案，用于不愿接受烷化剂或应用烷化剂有禁忌证的患者，至少治疗6个月（证据强度1C）。尽管目前他克莫司治疗IMN的临床研究证据远不如环孢素A多，但是2012年的KDIGO指南仍将他克莫司提到了与环孢素A并列的重要地位。

2007年Branten等的一项研究入选了64例肾功能不全的IMN患者，一组（n= 32）口服吗替麦考酚酯2g/d及糖皮质激素；另一组（n= 32）口服环磷酰胺1. 5mg/（kg•d）及糖皮质激素。两组均治疗12个月，结果显示两组SCr、尿蛋白排泄量及尿蛋白缓解率均无统计学差异，两组患者不良反应发生率相似，但吗替麦考酚酯组复发率较高。

2008年Dussol等发表了一个治疗IMN呈NS患者的前瞻随机对照试验结果，治疗组（n = 19）每日口服2g吗替麦考酚酯，不并用糖皮质激素；对照组（n=19）仅用保守治疗。治疗12个月后，结果显示两组的疾病完全及部分缓解率相似，提示单用吗替麦考酚酯治疗IMN疗效不佳。

2012年KDIGO指南建议不单用吗替麦考酚酯作为IMN的初始治疗（证据强度2C）。其联合激素治疗是否确能取得较好疗效，还需要更多的随机对照研究去评估。

目前有关利妥昔单抗（抗B细胞抗原CD20的单克隆抗体）用于IMN患者的治疗尚无随机对照研究证据，仅有一些规模较小的研究提供了一些鼓舞人心的结果。2003年Ruggenenti等用利妥昔单抗（375mg/m ²，每周静脉输注1次，共4次）治疗了8例呈大量蛋白尿的IMN患者，并进行了为期1年的随访。随访结束时所有患者的尿蛋白均显著减少，血清白蛋白显著上升，肾功能稳定，而且并无明显不良反应发生。此后又有几篇小样本的治疗观察报道，显示部分IMN患者经利妥昔单抗治疗后病情确能获得完全或部分缓解。

2012年KDIGO指南认为，尽管上述初步结果令人鼓舞，但是利妥昔单抗的确切疗效（包括长期复发情况）尚需随机对照试验来肯定。基于此，KDIGO指南尚不能对其治疗IMN作出推荐。

2012年KDIGO指南关于IMN初始治疗方案作了如下推荐或建议：①推荐口服和静脉糖皮质激素与口服烷化剂每月1次交替治疗，疗程6个月（证据强度1B）。②建议首先选用环磷酰胺而非苯丁酸氮芥（证据强度2B）。③根据病人的年龄和eGFR水平调整环磷酰胺及苯丁酸氮芥的剂量（证据强度未分级）。④可以每日连续（并非周期性）服用烷化剂治疗，此治疗也有效，但有增加药物毒性作用风险，尤其是使用药物＞6个月时（证据强度2C）。⑤不推荐单独应用糖皮质激素（证据强度1B）或吗替麦考酚酯（证据强度2C）做初始治疗。

由于目前对于肾功能不全的IMN患者用免疫抑制剂治疗的前瞻对照研究较少，因此该指南未对这类患者的治疗提出推荐意见或建议，今后需要进行更多高质量的随机对照临床研究来提供循证证据。而且，目前对预测IMN治疗疗效及疾病结局的有价值的指标（包括临床病理表现、血和尿生物学标志物如PLA2R抗体等）的研究还很不够，今后也需加强，若能更准确地判断哪些患者能从治疗中获益，哪些难以获益，这对避免过度治疗及减少药物副作用均具有重要意义。这些都应该是未来的研究内容。

2012年KDIGO指南对IMN初始治疗的替代治疗方案作了如下推荐及建议：①对于符合初始治疗标准但不愿接受激素及烷化剂治疗或存在禁忌证的患者，推荐应用环孢素A或他克莫司，至少治疗6个月（证据强度1C）。②用CNI治疗6个月而未获得完全或部分缓解时，建议停用CNI（证据强度2C）。③若达到持续缓解且无CNI治疗相关肾毒性出现时，建议CNI在4～8周内逐渐减量至起始剂量的50%，并至少维持12个月（证据强度2C）。④建议在开始治疗期间及SCr异常增高（大于基线值20%）时要规律地检测药物血浓度（无证据强度分级）。

指南也给出了CNI为基础的治疗方案中药物的参考剂量，环孢素A 3. 5～5. 0mg/（kg•d），每12小时口服1次，同时给予泼尼松0. 15mg/（kg•d），共治疗6个月；他克莫司0. 05～0. 075mg/（kg•d），每12小时口服1次，不并用泼尼松，共治疗6～12个月。为避免急性肾毒性发生，建议两药均从低剂量开始应用，然后逐渐加量。

治疗期间应定期检测CNI的血药浓度及肾功能，宜将患者环孢霉素A的血药谷浓度维持于125～175ng/ml或峰浓度维持于400～600ng/ml水平；将他克莫司的血药谷值浓度维持于5～10ng/ml水平。

CNI在IMN治疗中最突出的问题是停药后疾病的高复发率，由于尚缺高水平证据，因此KDIGO指南并未对此复发问题提出具体推荐意见和建议，已有学者应用低剂量环孢素A进行较长期维持治疗来减少复发，但目前尚缺乏高水平的随机对照试验来评价长期应用CNI（尤其是他克莫司）对减少复发的确切效果及安全性。另外，对于IMN肾功能不全患者是否还能用CNI？目前也缺乏足够证据来做肯定回答。这些也应是我们今后研究的方向。

2012年KDIGO指南建议如下：对烷化剂及激素为基础的初始治疗抵抗者，建议使用CNI治疗（证据强度2C）；对CNI为基础的初始治疗抵抗者，建议应用烷化剂及激素治疗（证据强度2C）。

2012年KDIGO指南建议如下：NS复发的IMN患者，建议使用与初始诱导缓解相同的治疗方案（证据强度2D）；对于初始治疗应用糖皮质激素与烷化剂交替治疗6个月的患者，疾病复发时建议此方案仅能重复使用1次（证据强度2B）。

应用烷化剂治疗的IMN患者，治疗后5年内的疾病复发率为25%～30%；应用CNI治疗者，治疗后1年内疾病复发率为40%～50%。一些低级别证据提示，再次使用与初始诱导缓解相同的治疗方案仍然有效，但是较长期地使用烷化剂有增加肿瘤、机会性感染和性腺损害的风险。文献报道，环磷酰胺累积量超过36g（相当于100mg/d，持续1年）时，可使韦格纳肉芽肿患者膀胱癌风险增加9. 5倍，烷化剂疗程的延长同样也增加了淋巴组织增生病和白血病的风险。因此指南强调初始治疗用糖皮质激素与烷化剂交替方案治疗6个月的患者，疾病复发时最多再使用此方案1次。也有报道利妥昔单抗对一些CNI依赖的复发患者有较好疗效，但是证据尚欠充分，指南还未做推荐。

关于重复使用免疫抑制治疗的大多数资料，均来自于肾功能正常的复发患者，几乎没有资料指导如何治疗肾功能不全的复发患者。另外，今后还应进行随机对照试验来评估其他药物如吗替麦考酚酯及利妥昔单抗对治疗IMN复发患者的疗效。

综上所述，基于循证医学证据而制定的2012 年KDIGO指南为临床合理治疗IMN提供了指导性意见，但是目前绝大部分循证医学证据都来自国外；高质量的前瞻性、大样本随机对照研究尚缺乏；研究随访期限普遍偏短，对于治疗的远期预后评估不足；不同免疫抑制剂方案之间尚缺乏大样本的对比性研究。这些问题依然存在，因此尚需继续努力来解决。另外，在临床实际应用指南内容时，切忌盲目教条地照搬，要根据患者的具体情况具体分析进行个体化治疗。

最后还要指出，在实施免疫抑制治疗同时，还应配合进行对症治疗（如利尿消肿，纠正脂代谢紊乱、服用ACEI或ARB减少尿蛋白排泄等）及防治并发症治疗，其中尤其重要的是预防血栓栓塞并发症。2012年KDIGO指南建议，对伴有肾病综合征且血清蛋白＜25g/L的IMN患者，应预防性的应用抗凝药物，予口服华法林治疗。