早在1906年，有科学家将贫血兔的血浆注射给正常兔后，正常兔的外周血红细胞数目增加，证实了红系造血受激素调控，其后开始对这种物质进行研究。1948年EPO被发现，在基因工程技术出现之前，EPO主要是在贫血患者的尿、山羊和兔的血中提取获得，但这种方法提取EPO的效率非常低，且性质不稳定。20世纪80年代，研究人员应用基因工程技术，将人尿中提取的EPO基因成功转入中华仓鼠卵巢细胞中，在哺乳动物表型载体中大量生产，成为第一代rHuEPO，主要产品有α－依泊汀和β ^－依泊汀。通过哺乳动物细胞表达生产出来的rHuEPO具有生物学活性，和从人尿提纯出来的EPO具有一样的氨基酸序列，两者很类似，在生物学活性上没有区别，但寡聚糖链却不一致。和人源性EPO相比，rHuEPO的糖基化程度更高，糖基化是EPO发挥生物学效应所必需的。后来，科学家在原来第一代rHuEPO的基础上增加了两个唾液酸残基使得分子质量增加，延长了半衰期，并利用基因工程变异技术生产出来的α－达贝泊汀为第二代rHuEPO。

1989年，美国食品与药品管理局（food and drug administration，FDA）率先批准rHuEPO上市，在临床上主要用于治疗肾病和肿瘤等各种慢性疾病所伴发的贫血及减少围手术期输血，并具有一定的疗效。我国在20世纪90年代末临床开始应用rHuEPO，其临床应用范围已逐渐扩大。

大量临床试验证实了围手术期使用rHuEPO治疗的安全性和有效性，它可以有效地促进红细胞生成，增加红细胞数量，达到减少输血甚至不输血的目的，降低择期手术患者输血的相关风险，是一种保护血液资源的有效措施。

继rHuEPO出现之后，还出现了很多新型EPO，如CERA，2007年被美国FDA批准用于治疗慢性肾病所致的贫血。另外，还有peginesatide和EPO模拟肽EMP（EPO mimeticpeptide）等，新产品研制与临床试验极大的推动了红细胞替代研究的发展，为临床治疗提供了更多的选择。

EPO是一种高糖蛋白类激素，分子质量约为30　400Da，核心是165个氨基酸组成的多肽链，糖基部分占相对分子质量的40%。另外，两个链内二硫键对于分子组成和生物学作用起了很大的作用。根据糖类含量的不同，天然EPO分成两种类型：α型和β型，两种类型的EPO在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均无明显差异。EPO的主要生物学功能是促进红系祖细胞生成、增殖和分化。在红系细胞分化途径中，EPO主要是在特定的靶向细胞内，但并非全部如此。EPO依赖可溶性的EPO受体发挥作用。其中红系暴增型集落形成单位（burst－forming unit－erythroid，BFU－E）和红系集落形成单位（colony－forming unit－erythroid，CFU－E）是最早的红系祖细胞，关于它们的研究证实了EPO依赖和受体峰值的表达。EPO需要与白细胞介素－3（interleukin－3，IL－3）或粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子协同作用，才可使BFU－E分化成可识别的红细胞前体。而CFU－E则完全依赖EPO调节增殖、存活和分化。在CFU－E晚期，EPO受体减少和EPO依赖降低，红系细胞进行分化。由CFU－E衍化而来的原红细胞，是最早可以从形态学上识别的红细胞前体，并不需要通过EPO催熟为网织红细胞。

成人EPO主要由肾脏合成，小部分可由肝脏分泌，但通常发生在肾功能不全的患者中。但于胎儿来说，EPO主要在肝脏合成。EPO的生成涉及一个经典的反馈环。在正常生理情况下，组织氧供和循环中的EPO水平呈负相关，即肾脏组织缺氧是刺激EPO生成的主要因素。缺氧诱导EPO基因转录，增加信使RNA水平，导致具有生物学功能的EPO合成和释放。随着血中EPO水平增加，红细胞生成的数量也相应地增多，血液的携氧能力增加；降低肾脏的缺氧刺激时，EPO的生成也随之下降。在负反馈环里，EPO的合成和生物学功能的相互作用使体内EPO水平维持在氧气运输所需的最佳水平。

研究表明肾功能正常的贫血患者中，血清EPO水平与血细胞比容和血红蛋白成反比。当血红蛋白在正常范围内时，血清内源性EPO水平在5～30U／L。贫血时，血细胞比容低于0．20，而血清中EPO水平却呈指数增加，可以达100倍甚至更高。肾功能及血红蛋白与氧亲和力正常时，贫血能强有力地刺激EPO合成。然而由慢性疾病所导致的贫血，如慢性肾病、慢性炎症性疾病、传染性疾病时，贫血并不能刺激生成EPO来增加红细胞数量。与铁缺乏患者相比，在慢性肾病、肿瘤、艾滋病及类风湿性关节炎等患者中，随着贫血程度加重，EPO的反应也变得迟钝。

一项针对围手术期血液管理的临床研究以无症状的贫血患者为研究对象，参与储存式自体输血（preoperative autologous donation，PAD）计划。PAD计划指的是保证患者血细胞比容水平＞0．33（血红蛋白＞110g／L）的前提条件下，每3～7天患者献出450ml血液。然而，许多献血者经过反复的静脉穿刺后，血清内源性EPO水平虽然增加，但仍不足以产生一定数量的红细胞，血细胞比容不能维持在既定的水平，因此无法献出足够的自体血来满足手术的需要。

研究表明第一代rHuEPO（α－依泊汀）呈剂量依赖性刺激红细胞生成。给慢性肾病患者静脉注射α－依泊汀，α－依泊汀的消除速率与一级动力学一致，循环半衰期约4～13小时。到达血清EPO峰值时间约为1小时。血清中EPO水平可维持治疗剂量至少24小时。静脉注射α－依泊汀后，健康志愿者中的α－依泊汀半衰期时间比肾病患者的短20%左右。α－依泊汀经皮下注射产生的药物容量分布和经静脉注射所产生的容量分布一致，但是，到达血清EPO峰值的时间比经静脉注射时要长，约5～24小时，半衰期＞24小时。经皮下给同等剂量的α－依泊汀时血清EPO峰值明显要低于经静脉给药。有研究发现经不同途径给予α－依泊汀以达到相同促红细胞生成效果时，经皮下给药时所需的α－依泊汀剂量比经静脉给药少20%～30%。因此，对于择期手术患者来说经皮下给予α－依泊汀是一种更为经济和有效的途径。

第二代rHuEPO（α－达贝泊汀）产品的半衰期比第一代rHuEPO长，临床前研究显示α－达贝泊汀经静脉注射的半衰期约26小时，经皮下注射的半衰期约48小时。α－达贝泊汀半衰期的延长减少了给药次数，临床上可2周甚至3周给药1次，提高了性价比和患者的依从性。

在正常生理情况下，体内的铁储备足够用于红细胞生成，但在给予rHuEPO治疗时可能就显得不足了，有时甚至需要口服铁剂来补充铁。临床研究发现rHuEPO治疗时促进了体内储备铁的消耗，因此铁的利用率可能是红细胞生成的一个限制因素。口服补铁效果有限，为了提高铁的吸收，人们尝试了各种各样的方法，但目前来说，口服补铁最大程度的铁吸收值约为每日20mg铁元素。例如，生成10g／L的血红蛋白需要200mg铁元素，假设每日铁的吸收都达到最高值，那么患者至少需要口服补铁10天才能达到要求，而实际情况却是每日铁吸收很难都达到最高值。

外源性EPO治疗和红细胞生成反应之间存在一定的关系，3周内给予6次不同剂量EPO（0～3600U／kg）后，观察到红细胞呈剂量依赖性增加（4～8ml／kg）。体内铁充足并不贫血的患者用EPO治疗，第3天时观察到网织红细胞数增加。治疗后第6天约增加200ml血液，28天时增加1000ml血液。如果600～1000ml血液能最大限度地减少围手术期输血，满足复杂手术的用血需求，例如关节置换术，那么EPO治疗需要3～4周时间促进机体生成足够数量的红细胞，以满足围手术期用血要求。EPO应用剂量和红细胞生成之间有很好的相关性，除了一定程度上受铁含量的影响之外，EPO刺激红细胞生成不依赖年龄和性别，反应程度因个体而异。目前还没有证据显示外科或EPO治疗影响内源性EPO对贫血刺激时红细胞生成的反应。

Goodnough等通过对择期整形外科手术患者（作为失血性贫血模型）行PAD治疗，总结概括了EPO与红细胞生成之间的关系。观察内源性EPO调节红细胞生成：参照标准每周采取约200ml血液，在此研究中共采集397～568ml血液（红细胞数量增加19%～26%）；观察外源性EPO促进红细胞生成：给予外源性EPO治疗后再按标准进行每周采血，术前共采集血液358～1764ml（红细胞数量增加28%～79%）。不过，在外源性EPO治疗时，即使可以检测得到铁储备含量，红细胞生成也可能因为铁的因素而受到限制。

有效的红细胞生成使循环中血红蛋白结合全身80%～90%的铁。生理情况下，内环境中铁的浓度严格维持在一定范围内，但是随着红细胞生成增加，机体需要通过增加铁吸收和改变铁的动力学来提高铁的需求。因此，铁的动力学与红细胞生成率之间存在着密切的联系，铁的利用率被认为是红细胞生成的限制因素之一。血清铁蛋白水平可以用来间接测量体内的铁储备。正常情况下，血清铁蛋白浓度为30～250μg／L，转铁蛋白饱和度为20%～45%。血清铁蛋白浓度低于30μg／L或转铁蛋白饱和度低于20%，没有合并其他疾病时，认为体内铁缺乏。EPO，铁和红细胞生成三者之间存在着限制关系，临床使用rHuEPO时应当考虑到这点。rHuEPO治疗后促进红细胞生成，不仅仅增加术前血红蛋白水平和红细胞数量，也加速了铁储备的消耗，最终可能会限制红细胞生成。因此，围手术期铁缺乏患者在EPO治疗时应该予以补铁。在EPO治疗时密切监测血清铁浓度，以避免铁过量及确保体内有足够的铁来满足红细胞生成。

当患者存在明显的进行性铁丢失，口服补铁无法及时补充红细胞生成所需的铁时，临床医师应考虑经静脉补铁。研究表明静脉注射右旋糖酐铁（半衰期60小时）可以短暂增加EPO作用（4．5～5．5倍），作用时间维持7～10小时，随后铁在单核－吞噬细胞系统中降解。经静脉补铁治疗推荐每1～2周一次。EPO促红细胞生成作用与铁剂治疗之间呈剂量依赖性，即使铁充足时也存在这种关系，且经静脉补充铁剂纠正贫血治疗时所需的EPO剂量较低，因此，在考虑医疗费用问题时，补充铁剂可以降低EPO使用剂量从而降低相关费用。另外，铁剂治疗也适用于因某些宗教原因而拒绝使用血制品的围手术期贫血患者。

静脉输注右旋糖酐铁、葡萄糖酸亚铁和蔗糖铁治疗时可能会引起过敏性反应，表现为发热、关节痛和肌肉痛，类似于血清性疾病。另外一个不良反应为急性铁中毒，这可能和转铁蛋白饱和度高于100%有关，临床表现为恶心、面部潮红和低血压。因此，补铁治疗时需密切观察其不良反应。

rHuEPO通过补充外源性EPO促进红细胞生成，最优化地提高血清中血红蛋白水平，并可作为其他临床技术的联合辅助治疗，如获得自体血的新方法。rHuEPO治疗既是一种安全、可行地促进红细胞生成的方法，也是一种有价值的血液管理策略，被证实能减少围手术期患者输血，如对于有可预见大失血的择期手术患者，术前血红蛋白在100～130g／L范围的患者，没有足够时间行PAD的患者，或者因某些疾病限制不能参加PAD的患者（如心脏病）。另外，对于不能输血或使用血制品的患者来说，rHuEPO治疗显得更加重要。

1996年美国批准择期手术患者应用EPO治疗，明显降低了围手术期患者对血制品的需求，减少了输血，但这种治疗费用比较昂贵，小剂量治疗的费用与自体血回输相当。有研究评估α依泊汀在择期手术围手术期中的作用，将基础血红蛋白设定在100～130g／L范围内，分别于术前10天、手术当天及术后4天皮下注射α依泊汀（剂量为300U／kg），与对照组相比，α依泊汀组患者的输血概率明显降低，并且α依泊汀在患者中有很好的耐受性，安全性方面与对照组无显著性差异。另一项随机、多中心研究指出α依泊汀每周注射600U／kg，与每天注射300U／kg一样有效。因此，如果术前准备时间充分，可以选择如下给药方式：分别于术前3周，每周1次（如术前21天，术前14天，术前7天），及手术当日和术后给予α依泊汀600U／kg。另外，为了使医疗更加方便，患者依从性更高，可选择皮下注射的给药方式。

围手术期使用α依泊汀治疗的原理是，增加术前红细胞数量及提高术后EPO治疗效率。有研究者对211名全髋关节置换患者进行了一项多中心、随机对照、双盲试验，其中EPO治疗组分为两组，总剂量分别为40 000U（约600U／kg）和20 000U（约300U／kg），所有患者至少在术前6周起口服补充铁剂。结果显示安慰剂治疗组患者围手术期的输血率为44．9%，而EPO治疗组患者围手术期的输血率都明显降低，分别为11．4%和22．8%。另外，有报道显示在200例前列腺根治性切除术患者中术前14天和7天使用EPO治疗（剂量分别是600U／kg 和300U／kg），血细胞比容增加了0．045～0．047，围手术期的输血率分别为6%和7%，而行PAD治疗组的输血率为9%，因此，研究者认为对于围手术期不能进行PAD治疗的患者，使用α依泊汀能有效地减少输血及降低输血相关风险。

对于围手术期施行PAD计划的患者来说，使用EPO治疗也能获益。在择期整形手术前3周予以α依泊汀治疗后，红细胞的数量呈剂量依赖性增加，这些患者再进行PAD治疗，采集1200ml自体血液时不会出现贫血。但也有人持这样的观点，认为对整形外科的非贫血患者在自体输血前使用EPO治疗并无临床价值，而对贫血患者（血细胞比容＜0．39）术前进行自体输血时应用EPO（300U／kg或600U／kg，静脉注射6个疗程）治疗，能够减少输血，不过需口服或静脉补充铁剂来促进红细胞生成。

检测储存铁含量可以用来估计外源性EPO治疗时快速红细胞生成的最大应答反应，铁储备量大约是骨髓生成红细胞所需的4倍。有一项EPO联合铁剂治疗严重贫血的试验，结果发现口服补铁并不能减少异体输血。有研究者设计了一项随机、对照、双盲试验，研究对象为心脏或整形手术后贫血的患者，发现术后第1天开始静脉补充铁剂或联合EPO治疗并不能很快纠正贫血。这些结果提示口服补铁的速度太慢，不能满足红细胞大量生成的需要，虽然经静脉注射方式能快速补充铁剂，但要在手术前尽早补充，使体内有足够的铁储备。

急性等容血液稀释（acute normovolemic hemodilution，ANH）指的是在择期手术前采集患者自身400～800ml血液，采集的血液根据实际情况在术中或术后重新输回患者体内。如果术中血液丢失量相对较恒定，那么，在一个较低血细胞比容时丢失血液总比在较高时要好。这种血液稀释的方法使患者术前血细胞比容降低到0．28。如果术中血细胞比容降低到0．24，那么按反序重新输回ANH采集的血液。最近一次采集的血液最先输回患者体内，第一次采集的血液应最后输入，因为它含有最高的血细胞比容、血小板以及最高浓度的凝血因子。α依泊汀治疗通过促进红细胞生成来提高血细胞比容，从而最大限度的增加ANH可采集的血量。一项前瞻性随机研究以围手术期行前列腺根治术的贫血患者为对象，研究PAD（约采集600ml血液）和ANH（约采集800ml血液）联合α依泊汀治疗（术前3周和2周皮下注射600U／kg，手术当天皮下注射300U／kg）的作用，尽管术前血液稀释和术中血液丢失，但术前使用α依泊汀能最低限度的降低围手术期贫血。在这些患者中，血细胞比容最低平均值超过0．30。α依泊汀联合PAD和ANH治疗能提高术前血细胞比容并降低输血风险。

EPO对肾功能不全的贫血患者疗效非常显著，用于癌性贫血的治疗也取得了明显进展。有研究表明，接受化疗的癌症患者早期血红蛋白＞105g／L时，静脉注射EPO能明显减少输血，提高患者生活质量。而对重症监护病房的贫血患者应用EPO治疗，也可刺激红细胞生成，从而明显降低输血概率。慢性肾功能不全患者红细胞免疫功能低下，EPO治疗在改善了贫血的同时也提高了患者的红细胞免疫功能。

EPO及其受体在中枢和周围神经系统如神经元、神经胶质细胞、海马细胞、脊髓等都有表达。在脑缺血、脑损伤、自身免疫性脑炎等动物模型实验中发现，EPO可以通过血脑屏障，调节细胞凋亡通路，抑制细胞凋亡，具有保护神经细胞的功能。这对早期发现神经功能受到损害的患者有重要的临床意义。另外，还有研究者认为EPO通过抑制早期损伤反应或细胞凋亡、刺激干细胞募集、生长因子合成、血管再生和表皮细胞再生等机制参与调节整形外科手术中皮瓣存活、神经再生和促进伤口愈合。

虽然有研究报道在非心脏手术患者中使用α依泊汀治疗，其不良事件发生率类似于对照组，但是血栓栓塞的风险仍是使用EPO治疗时需要考虑的安全性问题之一。2010年有一项试验专门研究脊柱外科手术患者术后发生血栓事件与EPO之间的关系。研究结果显示，所有患者都没有行预防性的抗凝治疗，α依泊汀治疗组和传统血液保护治疗组出现深静脉血栓形成的比例分别为4．1%和2．1%，出现血栓栓塞不良事件分别为1．5%和0．9%。与传统的血液保护方法相比，脊柱手术前用α依泊汀治疗后的患者出现深静脉血栓的风险较高，不过差异并无统计学意义。尽管如此，该研究并不认为围手术期接受α依泊汀治疗的患者出现血栓栓塞的风险等同于对照组。因此，对于这类较大的择期手术来说，有必要建立α依泊汀治疗时预防性使用抗凝药物的相关指南，以降低血栓形成风险，而这还需要大量的临床数据进一步支持。

越来越多的临床数据显示在非心脏手术应用EPO治疗时患者显示出很好的耐受性，但在心脏手术方面，α依泊汀治疗的安全性及作用目前还不明确，特别是在美国，心血管手术是被排除在EPO治疗外的。2012年欧洲有一项随机、对照、双盲试验研究EPO在心脏外科手术方面的作用，以心肺转流术患者为研究对象，结果显示在心肺转流术前使用EPO并不能显著改善心、脑缺血和炎症反应，尽管长期的临床获益还不清楚，但是目前的结果并不支持EPO作为一种血液保护策略应用于心脏手术。除非有进一步的证据支持EPO在心血管手术应用中的安全性，否则目前还不能推荐它在该类手术中使用。

另外，EPO可能诱发或加重高血压。在肾透析患者中流感样反应的发生率4%，高血压的发生率是25%～30%，还有可能导致凝血功能异常，增加肾透析时肝素的用量；其他不良反应包括高钾血症，畏寒、发热、皮疹、头痛和头胀等症状，但一般不影响治疗。EPO疗效差的常见原因为缺铁、感染、营养不良和铝中毒等。

CERA是一种新出现的第三代红细胞生成刺激剂。它是一种翻译后经过聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）化修饰的EPO－β，分子质量为60 000Da，是EPO的2倍，半衰期为130小时，是一种长效性的EPO。一般认为，PEG化的rHuEPO分子通常包含PEG连接到不同的氨基酸所得到的分子混合物，它们相互之间可能有着不同的生物学活性和蛋白加工折叠形式。

CERA对患者来说具有较好的耐受性。在使用CERA治疗的患者体内目前没有检测到抗体。在反复使用后，重组人体蛋白可能会诱发免疫反应，但PEG连接通常会导致复合物具有弱免疫原性，这是由于PEG再次在空间上遮蔽了治疗性蛋白的免疫原和（或）抗原决定簇。因此，CERA的弱免疫原性可能与PEG化有关。和β－依泊汀相比，CERA对细胞的增殖作用较差，但在促进网织红细胞生成方面作用相当。

大多数注射蛋白都会很快被单核－吞噬细胞系统、肾脏、脾脏或肝脏清除，EPO与EPO受体结合后，被内吞而消化掉是其在循环中逐渐减少的主要原因。研究结果表明，CERA与现有的长效型EPO有着不同的受体结合特性，CERA与骨髓中的EPO受体有着较低的亲和力，CERA可以作用于EPO受体，也可以从EPO受体上脱离下来，得到释放后它可以继续作用于其他的EPO受体，而β－依泊汀与EPO受体的亲和力却比CERA高45倍。因此，CERA能够持续性地刺激EPO受体，并降低被清除的速率。

CERA的药代动力学性质和药效学支持延长CERA的给药时间，并且Ⅰ期临床试验结果支持了这点，静脉给药和皮下给药后网织红细胞的达峰时间分别为7天和10天，并在21天左右回到基线，每3周1次的治疗方案不会引起药物累积效应，每2 周1次的给药方案则出现了轻度的药物累积。CERA的Ⅲ期临床试验包括血红蛋白纠正试验和血红蛋白维持试验。其中一项血红蛋白纠正试验比较了血红蛋白对CERA和α－依泊汀及β－依泊汀的反应率，结果显示静脉给药下CERA和依泊汀的血红蛋白反应率分别为93．3%和91．3%；在另一项血红蛋白纠正试验中，CERA和α－达贝泊汀都经由皮下给药，血红蛋白反应率分别为97．5%和96．3%。在血红蛋白维持试验中发现，CERA与α－依泊汀、β－依泊汀及α－达贝泊汀相比，在维持血红蛋白浓度方面未见明显优势。

CERA已获得美国和欧洲上市许可。欧盟已经批准CERA用于治疗慢性肾病所致的贫血。美国在2007年已批准该药用于临床，但预计在2014年才能登陆美国市场。2012年美国一项多中心、前瞻性试验观察肾移植的受体患者用CERA治疗来改善贫血的作用，移植后立即使用CERA治疗，术后第1个月时患者血红蛋白含量从（99±15）g／L升高到（115±14）g／L；移植后期使用CERA治疗后第6个月血红蛋白含量从（101±7）g／L升高到（117±10）g／L，如果在移植后期由CERA替代其他促红细胞生成剂，如α－达贝泊汀，第6个月时血红蛋白水平维持在110～130g／L，两组无明显差异。因此，该研究认为CERA可以治疗肾移植术后受体患者的贫血，使血红蛋白含量维持在一定的水平。不过，目前还缺乏择期手术的患者使用CERA的证据。在安全性方面，对CERAⅡ期、Ⅲ期临床试验及其他扩展试验的数据进行整合分析显示，CERA与其他EPO的安全性相近。最常见的不良反应包括高血压、腹泻、头痛和上呼吸道感染。

peginesatide也称为Hematide，是一种新型的、合成的、PEG化的肽类红细胞生成刺激因子。据报道peginesatide的合成路线为：以亚氨基二乙酸二乙酯和Boc－β－丙氨酸为起始原料，经氨化、水解、酯化等3个步骤反应生成具有三重功能的活化连接链Ic，Ic依次与二倍当量的肽片段、等当量的具有分支结构的PEG衍生物（Ⅲ）结合，最后与醋酸结合得到PEG肽（Ⅳ），即peginesatide，它含有2个相同的21－氨基酸边链的PEG化二聚肽。虽然peginesatide在结构上与红细胞生成素没有相似处，但是药理研究表明，其可以通过与红细胞生成素受体结合并刺激人体内红细胞前体来促进红细胞的生成。peginesatide的药物代谢动力学实验研究显示，给透析患者经静脉和皮下单剂量注射peginesatide（0．03～0．1mg／kg），结果发现，药峰浓度和药时曲线下面积均呈剂量依赖性增加，经皮下注射时血药浓度达峰时间约为48小时，生物利用度约为46%。采用放射性标记方法进行的临床前研究表明：peginesatide经静脉和皮下给药时主要以原药形式经尿液排泄。另外，在健康受试者中进行的药物代谢动力学研究发现：经静脉和皮下注射peginesatide时，其平均半衰期分别为（25．0±7．6）小时和（53．0±17．7）小时。不过在透析患者中静脉给药时平均半衰期约为（47．9±16．5）小时，平均系统清除率为（0．5±0．2）ml／（h·kg），平均分布容积为（34．9±13．8）mg／kg。每4周经静脉或皮下注射peginesatide未见明显的药物蓄积现象，而且体内peginesatide的药物代谢动力学性质不因患者年龄、性别或种族的不同而发生变化。peginesatide主要通过肾脏代谢，当慢性肾脏疾病患者的肾功能受到影响时，其半衰期将会延长，约为41．1小时，显著大于健康志愿者中的半衰期，因此按0．05mg／kg的给药剂量，每月给药一次，便能达到治疗目的。

临床研究结果显示，在健康志愿者以及患有慢性肾脏疾病患者中使用peginesatide时，血中的血红蛋白及网织红细胞水平呈剂量依赖性地增加。2012年3月27日peginesatide被美国FDA批准用于接受透析的慢性肾病患者的抗贫血治疗，推荐1个月只需注射1次，给患者和医疗人员带来很大的便利。2012年3月上旬欧洲药品管理局（European medicines agency）也批准了peginesatide上市，适应证相同。

peginesatide作为慢性肾性贫血的辅助治疗方法，其效果同其他红细胞生成素效果相当。有2项多中心随机对照临床试验从药物的有效性和安全性方面进行评估了慢性肾病患者接受透析时peginesatide作为其他红细胞生成素（如α－依泊汀或β－依泊汀）辅助维持治疗药物的作用。以治疗前和治疗后第29～36周时血红蛋白水平变化值为主要观察指标。在第1项研究中，给受试患者静脉注射依泊汀，然后按2∶1的比例随机分为peginesatide治疗组（n＝524）和依泊汀对照组（n＝269），两组患者给药前血红蛋白平均值为113g／L，平均用药时间分别为1．14和1．25年；第2项研究中分组前依泊汀的给药方式为静脉或皮下注射，peginesatide治疗组（n＝542）和依泊汀对照组（n＝273）患者的给药前血红蛋白平均值为112g／L，平均用药时间分别为1．17 和1．16年。两项研究中，peginesatide和依泊汀的平均给药剂量分别为每月0．07mg／kg和每周113U／kg。结果显示在第1项研究中，peginesatide治疗组和依泊汀对照组患者血红蛋白分别下降2．4g／L和0．9g／L；第2项研究中，两组患者的血红蛋白分别下降0．7g／L和1．7g／L，提示peginesatide与依泊汀治疗效果相当。在安全性方面，这2项研究分别对peginesatide和依泊汀治疗进行了不良反应的统计，如死亡、心肌梗死、脑卒中或充血性心力衰竭、心绞痛、心律失常等。结果显示，peginesatide治疗组出现不良反应的比例低于依泊汀对照组（分别为22．8%和24．4%）。两组患者中最常见的不良反应包括腹泻（分别为18．4%和15．9%）、恶心（分别为17．4%和19．6%）、呕吐（分别为15．3%和13．3%）、贫血（分别为18．4% 和19．4%）、咳嗽（分别为15．9%和16．6%）和头痛（分别为15．4%和15．9%）等。

免疫原性试验结果显示，2357位患者中有29名（1．2%）体内被检测到peginesatide的特异性结合抗体，且与静脉给药组相比，皮下给药组的检出率更高（分别为1．9%和0．7%）。采用细胞功能体外分析方法在0．9%的患者中检出peginesatide中和抗体，其中约一半抗体阳性的患者存在血红蛋白水平下降、所需的peginesatide剂量较大，以及需要输入异体血等问题。所有临床试验中均未出现纯红细胞再生障碍病例。

根据FDA批准的说明书，peginesatide不能用于非透析型慢性肾病患者，也不能用于与癌症相关的贫血患者。对于那些严重贫血的患者，peginesatide也不能替代输血治疗。

不过有研究比较了peginesatide和α－达贝泊汀在非透析慢性肾病患者中差异。英国皇家医学院的研究者以983位未接受透析的慢性肾病患者为研究对象，进行了随机、对照、开放标签队列研究中（研究Ⅰ和研究Ⅱ）。患者接受每月1次peginesatide（起始剂量为0．025mg／kg或0．04mg／kg）或每2周1 次α－达贝泊汀（起始剂量为0．75μg／kg）治疗。根据血红蛋白水平调整这两种药物的剂量，使血红蛋白达到并维持在110～120g／L之间，估计时间至少52周。以基线血红蛋白水平至研究期间平均水平的平均变化值为有效性的终点，如果双侧97．5%的可信区间下限≥－10g／L，则非劣性成立。结果显示在2项研究及2种起始剂量治疗中，peginesatide在升高并维持血红蛋白水平方面与α－达贝泊汀相比，毫不逊色。在研究Ⅰ中，起始剂量较小的peginesatide 与α－达贝泊汀相比，血红蛋白水平的平均差异为0．3g／L（97．5%可信区间为－1．9～2．6g／L），较大起始剂量的peginesatide与α－达贝泊汀相比，平均差异为2．6g／L（97．5%可信区间为0．4～4．8g／L）。在研究Ⅱ中，相应差异分别为1．4g／L（97．5%可信区间为－0．9～3．6g／L）和3．1g／L（97．5%可信区间为0．8～5．4g／L）。相对于α－达贝泊汀组，peginesatide组的心血管安全性终点风险比为1．32 （97．5%可信区间为9．7～18．1g／L），peginesatide组的死亡、不稳定型心绞痛和心律失常发生率较高。研究者认为在非透析的慢性肾脏病患者中，每月给药1次的peginesatide和每2周给药1次的α－达贝泊汀，其升高和维持血红蛋白水平的疗效相似。但是peginesatide增加心血管事件发生率和病死率。

Peginesatide可能有增加心肌梗死、静脉血栓栓塞、肿瘤进展或复发的风险，其最常见的不良反应为腹泻、呕吐、高血压，以及关节、背部、四肢疼痛等。目前尚未见peginesatide在围手术期中的相关研究。

CNTO528作为一种EPO模拟物，以IgG1为基础的框架上引入造血肽而形成新型的抗体融合蛋白。在实验动物中以单剂量注射CNTO　528后发现，血液中红血蛋白和网织红细胞会升高。在健康的人体受试者的研究中也发现，当CNTO　528以0．09～0．9mg／kg的剂量经静脉注射后，血红蛋白水平升高约10g／L，20天左右达药物最大效应。CNTO　528的机制还尚不明确，目前还处于临床试验阶段。