二、针对病因治疗

对于慢性病毒性肝炎(如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染等)导致的肝硬化门静脉高压症,必须考虑积极抗病毒治疗;而对于非病毒感染性肝病,也须加强病因治疗,如酒精性肝硬化必须戒酒,肝豆状核变性可行排铜治疗等。在我国,慢性病毒性肝炎感染是导致肝硬化的主要病因,而酒精性肝病、自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化变性等病因也引起人们的日益重视。

(一)乙肝肝硬化

根据我国2010年颁布的最新版《慢性乙型肝炎防治指南》,在乙肝肝硬化的综合治疗方法中,抗病毒治疗是关键,只要有适应证且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。

【适应证】

一般适应证包括:①HBV-DNA≥104拷贝/ml(相当于2000IU/ml);②ALT≥2×ULN,如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;③ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。
1. 代偿期肝硬化患者HBeAg阳性,不论ALT是否升高,HBV-DNA≥104拷贝/ml;HBeAg阴性者为HBV-DNA≥103拷贝/ml。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗,其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。
2. 失代偿期肝硬化患者 只要能检出HBV-DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗。因需要长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,不能随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。

【具体治疗方案】 1. 核苷(酸)类似物

首选强效低耐药的药物如替诺福韦(300mg/d)、恩替卡韦(0.5mg/d),替比夫定(600mg/d),此外,还有阿德福韦酯(10mg/d),拉米夫定(0.1g/d),但均不作为首选。

2. 干扰素

聚乙二醇干扰素α-2a(180/135μg,皮下注射1次/周)或普通干扰素(500wu,皮下注射1次/隔日)。注意监测抗病毒药物的治疗效果及不良反应。

【经验】

开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。文献报道,对于HBeAg阳性者慢性乙型肝炎患者,恩替卡韦治疗48周时HBV-DNA下降至300拷贝/ml以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HGBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。而长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBV-DNA抑制效果。另有数据表明,恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%。国内外的多中心临床试验也表明,替比夫定的抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。由于替诺夫韦在我国尚未被批准上市,故我们推荐为乙肝肝硬化门静脉高压症患者选择恩替卡韦或替比夫定抗病毒治疗。

(二)丙肝肝硬化

治疗HCV感染的主要目标是清除病毒。达到这个目的的一个结果是:阻止与肝细胞癌及失代偿性肝硬化联系的肝脏相关的死亡。丙肝肝硬化根据病情在医生指导下抗病毒治疗。

【适应证】

1. 年龄≥18岁,血清HCV-RNA阳性,肝活检提示慢性肝脏炎症和明显肝纤维化(桥接或更为严重的肝纤维化),代偿性肝脏疾病(血清总胆红素<1.5g/dl;INR 1.5;人血白蛋白>3.4g/dl;血小板计数>75 000/mm 3)并且无肝脏失代偿情况(肝性脑病或腹水)发生。
2. 血液及生化指标满足下列条件 男性HGB≥13 g/dl;女性HGB≥12 g/dl;中性粒细胞计数≥1500/mm 3;血肌酐<1.5 mg/dl。
3. 有治疗意愿并能够坚持完成治疗要求。

【禁忌证】 1. 绝对禁忌证

急性胰腺炎,自身免疫性肝炎,预期寿命的并存疾病,有药物过敏史,治疗后6个月怀孕或不愿使用节育期间,严重的心脏疾病,严重的肺部疾病,不受控制的精神状态,不受控制的癫痫症。

2. 相对禁忌证

主动酒精或药物滥用,活动性感染,基线血红蛋白水平<100g/L(针对利巴韦林),基线中性粒细胞计数<1500/mm 3,基线血小板计数<90 000/mm 3,肌酐清除率<50ml/min(使用利巴韦林需极为谨慎),肝硬化失代偿期,血红蛋白病,眼科疾病(治疗期间可能会恶化),其他自体免疫疾病,不受控制的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。

【具体治疗方案】 1. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林

聚乙二醇干扰素α-2a(180/135μg,皮下注射1次/周)或普通干扰素(500wu,皮下注射1次/隔日)联合利巴韦林,后者按体重给药疗效更好:①体重<65kg者,800mg/d;②65kg<体重<85kg者,1000mg/d;③85kg<体重<105kg者,1200mg/d;④105kg<体重<125kg者,1400mg/d。

2. 蛋白酶抑制剂

Telaprevir和Boceprevir已于2011年美国及欧洲上市,但在我国尚未见上市,具体效果有待进一步观察。

【经验】

抗病毒治疗开始前应掌握基础的肝生化,完整的血球计数和甲状腺刺激激素(TSH)水平。干扰素治疗过程中血液学的副作用,尤其是溶血性贫血,发生在治疗的第1个月,大约10%的患者的血红蛋白水平下降而低于100g/L,开始时应每周进行1次血常规检查。第1个月后,血清ALT水平和血常规检查应每月1次,TSH水平应每3个月测1次。应根据副作用的严重程度减少药物剂量。
血清HCV-RNA水平在所有患者应得到一基础水平。治疗过程中丙型肝炎病毒的RNA水平下降的评估预示着持续病毒学应答的可能性,可用于确定治疗时间。因此,定量丙型肝炎病毒RNA水平应在基线水平和4周、12周。如果在12周时,丙型肝炎病毒RNA仍能在血清检测到,应于24周定量。如果治疗12周后丙型肝炎病毒RNA的水平下降不大于2log值或24周仍可检测到,治疗应该停止。在所有患者治疗结束时都应检测丙型肝炎病毒RNA的水平。如果检测不到丙型肝炎病毒RNA,完成治疗后6个月后应复查,以确定是否有SVR的发生或复发。如果实现持续病毒学应答,丙型肝炎病毒RNA检测应每年1次,至少进行两年。

(三)其他病因引致的肝硬化

酒精性肝硬化:充分戒酒。
自身免疫性肝病:甲泼尼龙,32mg,口服,1次/日,自起始日起阶梯减量。
甘草酸类(如复方甘草酸苷注射液,40~60ml,静脉滴注,1次/日)。
原发性胆汁性肝硬化可应用熊去氧胆酸胶囊,每日13~15mg/kg,分次或一次顿服。