13 肠菌疗法改善肠道微生态

孟祥军 消化内科

大体上，人体内存在两个基因组，一个是源自父母遗传；另一个则是出生以后定居于人体的微生物基因组。人体肠道内，有至少1 000多种数量巨大的共生微生物，其遗传信息的总和叫作“微生物组”，它们是后天基因组的主要组成部分。先天、后天两个基因组相互协调、和谐一致，保证了人体的健康。

生活在我们肠道中的海量微生物，究竟是怎样存在着的呢？

1 000万亿：肠道里的细菌数量

当婴儿还在母亲子宫里的时候，处于几乎无菌的环境，比消毒过的手术套还要干净，但随着婴儿的出生，各种微生物从母亲的产道、奶水、外界的空气等途径进入婴儿的肠道繁殖定居，随着人体的生长，逐渐形成了以细菌、病毒为主的肠道微生物群。

如果说人体的肠道是一座巨大的尚未被完全开发的原始森林，那么肠道微生物就是寄居其中的千奇百怪的生物。据估计肠道细菌约有1 000万亿个以上，还有些其他“族类”，比如病毒、真菌和其他单细胞生物等，其数量也不少于细菌的数量。人体每天排便150克~200克，如果蒸发掉水分，干重的1/3都是细菌，而1克粪便里所含的细菌就比地球上的总人口数量还要多。

正是这些人们看不见甚至感知不到的“庞大的”肠道菌群，在帮助我们消化乳糖，合成有益的物质，代谢、降解及排泄代谢产物甚至毒物，为我们机体提供B族维生素，刺激免疫器官的发育并促使其功能不断演进、完善，与我们的胃肠道黏膜等共同筑起了一道生态屏障，抵御和抗击各种外来的病原微生物，保证我们的健康。

万病之源起于肠

大约在2012年前后，肠道菌群重新成为国外医学界的热门研究领域。《科学》《自然》以及《细胞》等权威杂志，相继刊登了有关肠道菌群的研究论文，肠道菌群对人的健康影响越来越被重视。实际上，医学之父希波克拉底早就说过：“万病之源起于肠”。

越来越多的研究证实，肠道菌群失调与各种消化系统疾病（如腹泻、便秘、幽门螺杆菌相关性疾病、肠易激综合征、炎症性肠病、结直肠癌等）密切相关，包括代谢综合征（如高血压、高血脂、高尿酸、肥胖、脂肪肝及糖尿病等）、口腔健康问题（如口臭、龋齿及复发性口腔溃疡等）、各种神经系统疾病（如早老性痴呆、帕金森病、自闭症、焦虑症及忧郁症等）、过敏性疾病（如过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹及湿疹等）、妇科的炎症与肿瘤等，都与之有着千丝万缕的联系。

肠道菌群研究：仍处于“盲人摸象”阶段

人体的微生态系统大体上包括口腔、皮肤、呼吸道、泌尿道和胃肠道系统，其中胃肠道是人体内最大的微生态系统居住地。国内科学家对人体微生态的研究可以追溯到新中国成立前的一批科学家，其中，我国微生物学界的先锋魏曦教授最早观察到正常菌群在保持机体平衡中的作用。

肠道微生物数量众多，称得上“不可计数”。时至今日，人类对它们的认识却仍处于“盲人摸象阶段”。人类现在已知的肠道微生物种类屈指可数，比如已知种类极少的几种乳酸杆菌、肠球菌及粪球菌等。

想把肠道里的细菌都认全，绝不是件容易的事。首先，把它们从肠道里以“原形原样”“请”出来就很困难，科学研究通常需要把肠道细菌放到实验室的培养皿中继续繁殖观察，但它们似乎习惯了暖湿的肠道环境，一半以上的肠道细菌一旦换个环境就无法存活。目前，引起人们重视的幽门螺杆菌是澳大利亚科学家在1983年发现的，幽门螺杆菌和溃疡病、胃癌及淋巴瘤等多种疾病有关。

你以为消化道只有这一种细菌吗？其实还有很多是我们不知道的，它们目前尚无法分离出来。未来对肠道菌群的研究可能要综合运用分子生物学技术、大数据及新的未来技术。

肠道菌群研究，未来方向何在

对肠道菌群的研究应始终秉持科学客观的态度，重视但不宜过分夸大其作用，对于肠道菌群未来的研究方向，还需解决下面这些问题。

了解肠道菌群和肠道炎症性疾病的关系：首先要知道有哪些细菌是有益的，哪些是有害的。目前，国内外都在开展相关研究。

了解肠道菌群和肿瘤性疾病的关系：究竟是菌群改变导致肿瘤的发病？还是肿瘤发生后导致了菌群的改变？又或者在不同的条件下是两者的交互作用等？科学家们需要回答这些问题。目前的研究显示，有些细菌确实会导致某种肿瘤更容易发生以及耐药性增加。

此外，还要了解肠道菌群和代谢性疾病的关系，如常见的高血压、高血脂、高尿酸、肥胖、脂肪肝及糖尿病等。

益生菌制剂：健康人群无须额外补充

在超市冷藏柜里，你一定见过琳琅满目的、添加了益生菌的乳制品。相较于普通乳制品，人们愿意花更多的钱购买添加了益生菌的酸奶，因为益生菌可以助消化、提高免疫力。但是，对于益生菌的健康原理，可能大部分人就一知半解了。

什么是益生菌？每天，我们都会吞下成千上万的细菌，可能来自你刚刚吃完的晚餐，可能来自与你交谈的朋友呼出的空气。这些细菌我们绝大部分不认识，幸运的是，它们并不会对我们的身体产生明显影响。而那些被证实吃下去会对我们身体有好处的“好细菌”，统称为益生菌。

一个健康的肠道里本来有很多益生菌，我们每时每刻都得益于它们的服务，但滥用抗生素、糟糕的饮食、生病、压力等会抑制益生菌的生长。当肠道的益生菌不足时，才需要从外界补充益生菌。

要补充益生菌，保持细菌的活性很重要。但从口腔进入体内的益生菌，要经过胃酸的“洗礼”，胆汁、抗体等的破坏，能够安然到达、定居于大肠的比例并不高，所以想通过饮用含有益生菌的酸奶以达到补充肠道益生菌的目的，其可行性较低。更何况，酸奶中的益生菌在包装、消毒过程中多数都已“牺牲”了。但从医疗角度来说，临床上益生菌口服制剂仍可用于治疗肠道菌群失调、消化不良等疾病。并非所有胃肠疾病都需补充益生菌，健康人群自身就能保持足够的益生菌，无须再额外补充。

盲目滥用益生菌制剂甚至可能对健康带来负面影响。比如，导致益生菌依赖性的消化不良。人体长期使用人工合成的益生菌产品，会使肠道功能“变懒”，逐步丧失自身繁殖有益菌的能力，人体肠道久而久之便会对外界补充产生依赖性。

粪菌移植：用健康者粪便中的功能菌重建肠道菌群

2018年，法国巴黎一家医院开启了一项粪便征集计划：为了研究肠道疾病，进行粪便征集，样本被采用的人，可获得50欧元报酬。但由于院方的原意被曲解为“只要拿来你的粪便，我们就给你50欧元”。于是，大量捐赠者涌入，造成局面失控，医院不得不叫停计划。

这并不是一个吸人眼球的猎奇话题，而是当前一个热门的医学研究——粪菌移植。在我国，已有多项研究和报道，比如，2019年有媒体报道过一个相关案例：广州市一所医院接诊了一位有10多年溃疡性结肠炎的患者，在多种常规治疗都无法控制病情的情况下，该患者接受了粪菌移植手术，经过将近3年的粪菌移植治疗，最终，该患者的溃疡性结肠炎症状基本消失。

粪菌移植，顾名思义，其治疗的核心是将健康人粪便中的功能菌分离出来，制成悬液保存于特定条件下，通过胃镜、鼻-空肠管、肠镜、造瘘口、灌肠等导入患者肠道中，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗，包括整体菌群移植和选择性菌群移植。而现代的粪菌移植治疗与我国古代的“人粪治病”并无相同之处。

目前，粪菌移植主要用于治疗肠道菌群相关疾病。如，炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病），肠易激综合征，肠道细菌失调（抗生素相关性腹泻、艰难梭菌感染）等。也有报道表明，粪菌移植对治疗先天性痴呆、帕金森病、糖尿病、脂肪肝、肥胖、脊髓侧索硬化症、渐冻症及精神疾病等也颇见成效。

目前公认的粪菌治疗效果较好的疾病是炎症性肠道疾病，如伪膜性肠炎，这是一种由艰难梭菌引起的疾病，发病率很高，大部分患者由于长期服用了抗生素、激素及化疗等，造成肠道菌群紊乱，出现腹泻甚至肠黏膜溃疡。比如，呼吸道感染的重症患者，很容易患上伪膜性肠炎，此时无法停用抗生素。有报道，利用粪菌移植治疗这种疾病，已经实现了“90%的一次性治愈率”。但是，对粪菌移植的临床应用，更应持审慎的科学态度。因为，临床治疗的要求是严谨的，对于粪菌移植一定要保持科学客观的态度，不宜夸大治疗范围和效果。

二甲双胍：优化肠道菌群比例

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物。近些年的一些研究发现，它还可以改变肠道菌群的组成和功能。二甲双胍能够恢复肠道菌群的比例，使其向有利于健康的方向转变，还可以为肠道有益菌提供优势生存环境，从而起到降低血糖、正向调节免疫系统的作用。

服用二甲双胍的常见不良反应是嗳气。在《自然》杂志上发表的一篇研究论文对此解释为：二甲双胍抑制糖类的吸收，未吸收的糖类经肠内细菌代谢能产生较多气体，从而给患者带来胃肠道不适。

此外，这项研究未显示其他类型的糖尿病治疗药物对肠道微生物具有实际的影响。对未服用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的研究发现，不论患者来自哪个国家，他们肠道中所含的能够产生短链脂肪酸（具有健康促进作用）的细菌水平都较低。研究人员正在调查，缺乏产生脂肪酸的某些肠道细菌组合，是否是引发2型糖尿病的因素之一。当前，二甲双胍主要还是降糖药物，其如何影响肠道菌群还需要进行更深入的研究。