1.2　基于生命周期的验证流程

验证是通过建立一套书面证据，用实践证明，任何操作程序（方法）、生产工艺或设备/系统运行能够得到预期结果的一系列活动。对制药企业来讲，验证范围包括QC检验系统、生产系统、仓储运输系统和辅助公用系统。以一个新建项目为例，通常应首先完成QC检验系统验证和辅助公用系统验证，之后进行生产系统验证，最后完成仓储运输系统验证。

以验证对象划分，验证范围包括厂房设施和空调系统、制药用水和制药用气等洁净公用系统、计算机化系统、分析仪器、分析方法、工艺及辅助设备、生产工艺、包装工艺、清洁程序和运输程序等；概括来讲，一般可分为两大类：设备类系统和产品工艺程序。本小节的验证流程和验证活动介绍将基于设备类系统和产品工艺程序的生命周期展开。

图1-2-1为验证对象分类。

1.2.1　基于设备类系统生命周期的验证流程

设备类系统包括工艺及辅助设备、厂房设施、空调系统、分析仪器、制药用水和制药用气等公用系统。对于设备类系统验证，全球药监机构的通行做法主要依据ISPE Baseline 5《调试和确认》和ISPE GPG《基于风险管理的调试和确认》进行。

设备类系统验证和系统本身生命周期密切相关，始于需求和设计阶段，涵盖设计、采购、建造、确认、使用维护，直到终止退役，大体可分为以下3个阶段。

（1）设计阶段　设计阶段验证相关活动包括用户需求说明、系统影响性评估、软硬件评估、Part11适用性评估、部件关键性评估、设计确认等。

（2）评价阶段　评价阶段验证相关活动包括调试［包括工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）］、安装确认、运行确认、性能确认等。

（3）运行维护阶段　运行维护阶段主要进行验证状态维护，相关活动包括：偏差管理、变更控制、校准管理、预防性维护保养、人员培训等；应定期进行验证状态评估和再验证测试，再验证测试应基于风险评估确定测试项目。设备/系统停用或退役前也应进行验证状态评估，必要时进行验证测试，确定最后一个周期设备/系统是否满足要求。

图1-2-2为典型的设备类系统验证生命周期流程图。

计算机化系统本质上也属于设备类系统，但由于计算机化系统专业属性强，企业用户往往难以正确地识别其潜在的风险，并且根据供应商能力水平的不同，造成风险定级以及管控的困难，计算机化系统验证生命周期有其自身的特点。本小节仅介绍设备类系统的通用验证流程和活动，计算机化系统专属验证活动将在本书第3章进行介绍。

1.2.2　基于产品工艺生命周期的验证流程

工艺性能是企业生产的立足点。2011年FDA工艺验证指南中，首次将产品生命周期的概念与工艺验证结合，鼓励在产品工艺生命周期所有阶段使用现代药物开发、质量风险管理和质量体系的概念，但在指南中并没有针对工艺验证进行具体的规范指导，而是将ICH Q8《药物研发》、Q9《质量风险管理》、Q10《制药质量体系》的理念整合进工艺验证中，阐述了FDA关于工艺验证的现行指导原则，特别提出了关于在产品生产中使用先进技术、实施现代风险管理以及贯彻实施质量管理体系的工具和理念。

2013年，PDA TR60 《工艺验证：一个生命周期方式》发布，全面诠释了FDA 2011年工艺验证指南的具体操作，可实践性强，报告中将工艺验证定义为“从工艺设计阶段到商业化生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据。”

工艺验证涉及整个产品生命周期，分为以下3个阶段。

（1）第一阶段　工艺设计，基于从开发和放大试验阶段所获得的知识和经验，确定商业化的生产工艺。

（2）第二阶段　工艺确认，对已经设计好的生产工艺进行确认，证明工艺能够保证进行可重现的商业化生产。

（3）第三阶段　持续工艺确认，工艺的受控状态在日常生产过程中能够得到持续稳定的保证。

在产品生命周期的各个阶段，获取科学知识并加以总结将使工艺验证更加有效和高效，应确保在产品整个生命周期中，统一收集资料，评估有关信息，并加强这些信息资料的利用。图1-2-3为工艺验证生命周期流程图。

FDA对产品工艺验证的要求有一个逐步完善和提高的过程。目前PDA TR 60提出的基于生命周期的工艺验证理念是全球监管的普遍要求。在2011年之后，EU、WHO也相继发布了工艺验证指南，采用了工艺验证三阶段的做法，2015年中国GMP（2010年修订）¹附录“确认与验证”也采纳了工艺验证三阶段的要求。

1.2.3　基于全生命周期的验证流程活动

对于制药企业而言，应首先完成设备类系统的确认与验证，之后进行工艺程序类验证，验证执行流程如图1-2-4所示。

基于以上流程，结合全生命周期的验证活动主要包括：用户需求说明、功能说明、设计说明、GMP设计审核、设备/系统风险评估、设计确认、调试、安装确认、运行确认、性能确认、确认/验证总结报告、分析方法验证、清洁验证、工艺验证、包装验证、运输验证、验证状态维护、验证状态评估和再确认/再验证。

1.2.3.1　用户需求说明

用户需求说明（User Requirements Specification， URS）是用户对新建厂房、生产设备、仪器、公用工程和系统功能、操作能力和EHS（环境、健康、安全）需求的说明文件，是用户对设备/系统的具体输出要求的详尽描述，是设备/系统的设计依据，决定设备/系统的性能，构成系统验收的基础。URS中的要求和详细程度应与风险、复杂性和新颖性的程度相符，应能够按照要求充分支持后续的风险分析、技术说明、配置/设计和确认。

URS分项目用户需求和具体的设备/系统用户需求两种。项目用户需求是概念设计的基础，在产品、生产工艺、市场战略规划确定后进行编写，内容和结构与设备/系统URS不同，从战略层面提出项目需求，本书不进行详细介绍。

设备/系统用户需求说明一般是系列技术说明中的第一项。它是验证的起始，如图1-2-5所示。

（1）用户需求说明的意义

制定用户需求说明是：

①用户对设备/系统的具体输出要求的详细描述；

②设备/系统的设计依据，决定设备/系统的性能；

③验证活动的源头，同时也是性能确认的最终依据。

用户需求说明应使用符合设备技术规范的语言，对设备功能、技术指标、运行参数的描述要详细而明确。它将作为采购合同、设备设计制造、安装调试直至最终验收的技术文件。因此，用户需求说明应考虑投资成本、技术能力、设备使用可靠性，评估URS的可行性以及可能存在的风险。

（2）用户需求说明的内容

用户需求说明编写的核心内容是用户需求，需要根据具体设备/系统而确定。通用内容举例如下：

①工艺需求；

②清洁、消毒、灭菌要求；

③安装需求；

④操作和功能需求；

⑤材质要求；

⑥文件和证书需求；

⑦维修和维护需求；

⑧环境健康安全相关需求；

⑨GxP相关需求；

⑩验证需求；

培训需求和技术支持。

1.2.3.2　功能说明

功能说明（Function Specification， FS）是设备类系统的核心设计文件之一，本身不属于验证文件，但是为验证活动提供支持。功能说明描述如何实现用户需求说明中所描述的要求和目标，明确说明设备/系统预期的实现功能。功能说明通常由供应商完成，需用户审核。

功能说明是在满足用户需求说明的前提下对设备的功能进行阐述，主要对设备自身所具备的所有功能进行说明，是有助于用户熟悉设备/系统功能的设计文件。

功能说明需在设备的设计、材料的选用、附件的设计或选用上做出详细的描述，对用户需求说明做出一一响应。

功能说明内容通常描述：

①操作模式；

②过程状态（所有操作过程阶段/步骤/程序、状态及相互功能转换）；

③报警（各类报警系统及类别描述等）；

④密码权限；

⑤系统数据；

⑥其他控制系统所具备的功能等。

1.2.3.3　设计说明

设计说明（Design Specification， DS）是设备类系统的核心设计文件之一，也不属于验证文件，但是为验证活动提供支持。设计说明通常由供应商完成，并且供应商拥有该文件的所有权和保密权，需用户审核。

设计说明需阐述如何满足功能说明和用户需求说明中的详细的、具体的要求，确保准确。通过设计说明，用户可以了解设备的正确安装、测试和维护操作。

设计说明是用详细的技术语言定义如何开发设备才能够提供需要的功能。

设计说明内容通常包括机械、电子、软件等方面的具体描述或选择。如：

①管道仪表图（P&ID）和工艺流程图（PFD）；

②控制系统硬件说明；

③控制系统软件说明；

④工作环境要求；

⑤电气工艺要求；

⑥输入/输出说明；

⑦系统数据说明；

⑧程序功能原理等。

除此之外，设计说明中也要列出：

①部件一览表　包括管道、阀门、过滤器等的选型、规格和品牌；

②材料一览表　包括品牌、规格，材料材质，甚至供应商名称；

③结构细节图　搅拌、轴封、出料口、密封件等。

对一些简单的或标准设备，功能说明可能和设计说明合并成一个文件，即功能设计说明（Functional Design Specification， FDS）文件。

1.2.3.4　GMP设计审核

GMP设计审核是对制药厂房设计和技术标准进行审核考察以确认其能够更好地符合预期用途并符合相关法规（如中国、EU、FDA或WHO的现行GMP等）要求的一种手段。

GMP设计审核适用于新建或改建项目，执行时机取决于项目的大小和复杂程度。通常情况下，在制药厂房概念设计、基础设计、详细设计三个阶段都可以对可能影响产品质量的设备/系统或整体进行GMP设计审核。

执行GMP设计审核具有以下意义：

①对设计进行有文件记录的审查，审查其与预期操作和法规要求的符合性；

②保证所提出的概念能够符合设计基础（Basis of Design， BOD）/项目用户需求说明中所规定的要求；

③保证所提出的设计能够最大限度降低对产品质量/患者安全性的风险；

④保证设计符合GMP 要求，而且其性能可以通过文件证明并记录。

1.2.3.5　设备/系统风险评估

项目阶段新采购设备/系统风险评估包括系统影响性评估、软硬件分类评估、电子记录电子签名适用性评估和部件关键性评估。在本章风险管理部分将进行详细的风险评估讲述，此处仅做简要描述。

（1）系统影响性评估

系统影响性评估（System Impact Assessment，SIA）是用于确定项目验证范围的活动。此过程用于判定哪些系统除了需要遵循GEP调试之外还需要进行验证，哪些系统仅需要遵循GEP进行调试。

系统影响性评估可对每个设备/系统进行评估，以判定其属于直接影响系统、间接影响系统还是无影响系统。

（2）软硬件分类评估

软硬件分类评估严格意义上不是正式的风险评估，但是，随着设备/系统自动化程度的提升，控制系统越来越复杂。设备/系统软硬件类别越高，相对而言，其复杂性和新颖性就越高，风险相对也就越高，软硬件分类评估有助于加深对控制系统的认识和理解，并指导适宜的生命周期活动，此部分详见本书第3章计算机化系统验证部分内容。

（3）电子记录电子签名适用性评估

FDA 21 CFR Part11是专用于电子记录和电子签名的指南文件，对设备/系统，尤其是工艺流上的设备/系统，如包衣机、灌装线等，首先应进行电子记录和电子签名的适用性评估，本书第3章计算机化系统验证部分内容提供了电子记录和电子签名评估的完整方法。如果经过评估设备使用电子记录或电子签名，则设备/系统应符合除GMP以外的Part11监管要求，应从用户需求说明开始，直到确认测试完成，完整地进行电子记录和电子签名要求确认。

（4）部件关键性评估

根据设计文件可进行部件关键性评估（Component Criticality Assessment， CCA）工作，用于判定系统的哪些部件除了遵循GEP调试管理之外还需要进行确认，哪些系统的部件仅需要遵循GEP进行调试管理。

针对直接影响系统进行部件关键性评估，以确定是关键部件还是非关键部件。

在判断出关键部件/功能后，对关键部件/功能继续进行风险评估，识别风险，并确定适宜的控制方法。通常采用失效模式和影响分析（FMEA）工具来找出关键部件和功能中的可能失效风险。

1.2.3.6　设计确认

设计确认（Design Qualification， DQ）是通过文件记录的方式证明厂房、设备和系统的设计适用于其预期用途和GMP的要求，用科学理论和实际数据证明设计结果满足用户需求说明。新的设备/系统确认的第一步为设计确认。在欧盟GMP、PIC/S以及ICH中都对设计确认有要求。在中国GMP （2010年修订）中，对设计确认予以了明确和强化，同时将其作为整个确认活动的起点。

完整的设计确认是保证用户需求以及设备正常运行的基础。经过批准的设计确认报告是后续确认活动（如安装确认、运行确认、性能确认）的基础。设计确认是一项可以有效规避风险的活动，其能够在项目早期揭示设计存在的问题，可以及时采取必要的补救措施，避免工期延误和成本超支。设计中存在的问题可以早期发现有利于后续确认工作的顺利进行。设计确认是确认所设计的设备符合用户和GMP要求，应认真审核最终设计文件，通过审核决定修改或批准设计。

设计确认主要是对设备/系统选型和技术规格、技术参数以及图纸等文件的适用性进行审查，通过审查确认设备/系统用户要求说明中的各项内容得以响应；并考察设备/系统是否适合该产品的生产工艺、校准、维修保养、清洗等方面的要求，同时设计确认也将提供有用的信息以及必需的建议，以利于设备/系统的制造、安装和验证。

进行设计确认前应确认以下先决条件：

①URS已经过质量管理部门批准；

②供应商的设计文件应充分描述设备的功能和设计，已提交并确定为最终版本；

设计确认是一项在整个设计阶段持续进行的过程，以保证所有与设备/系统的具体项目相关的设计文件（如P&ID、布局图、功能说明等）均符合用户需求说明和GMP要求。具体包括以下内容。

①设计确认根据对用户需求说明和设备/系统供应商提供的设计文件进行比较的方式进行。可通过列出设计文件中对于URS条款的响应内容的方式，也可通过指引设计文件编号的方式，但应将设计文件作为设计确认文件的一部分或明确设计文件存档位置。

②重点针对URS条款中的确认和调试条款进行，对说明性条款不需进行确认，如设备/系统用途，限制性安装环境等条款。

1.2.3.7　调试

调试（Commissioning）是用一个良好的有计划、有文件和有管理的工程方法去启用厂房设施、设备和系统，交给最终使用者，并使其具有符合设计要求和客户期望的安全和功能的环境。

所有设备/系统都需要进行调试，完整的调试工作包含物理完工检查、启动运行调整和调节、测试和性能测试、培训和交付四个部分。工厂验收测试（Factory Acceptance Testing，FAT）和现场验收测试（Site Acceptance Testing，SAT）是调试阶段由供应商执行、用户见证的主要验收活动，包含静态检查和动态测试。

FAT和SAT不是验证活动，但是目前FAT、SAT及确认整合策略被广泛采纳，过程和文件要求趋于确认/验证管理深度要求。FAT和SAT成功完成后应编写测试报告，以下统称为“调试报告”。

（1）工厂验收测试

设备依据设计完成建造，发货前在用户见证下，由供应商在设备建造场地对待交付的设备进行FAT，该测试旨在保证设备/系统已严格按照要求完成了组装调试。

FAT将由设备供应商检查并测试设备/系统的每个文件的适用性、安装和功能的正确性，以便在不能满足技术说明要求时可以更快、更有效地进行补救，避免发运至用户现场后发现问题而延误工期。

FAT在设备的供应商、用户或其委托有资质的第三方的见证下进行，完成测试后双方签字确认，各项测试符合用户验收要求，安排交货。

FAT可能包括安装确认、运行确认所包含的一些测试内容，任何不受运输或安装所影响的测试内容，如果其有适当的执行、见证和记录，在确认中可以不重复进行。以下是一些被认为可以用于确认的测试内容：

①文件确认；

②图纸确认（P&ID、布置图、电气图）；

③材质和表面抛光检查；

④控制系统图形界面检查；

⑤报警和联锁检查。

（2）现场验收测试

当设备运至用户现场后，进行SAT工作。SAT是为了进一步调试并提高确认成功的可能性，可以与现场调试一起进行。

与FAT相似的是，SAT的目的也是为了保证设备已经按要求完成了安装和调试，所以有些测试项目与FAT相同。所不同的是，FAT是由设备的供应商在供应商处进行的测试，而SAT是在设备的用户更深度参与情况下，在用户现场进行的测试，所以更偏向于一些在供应商处无法进行的测试。例如受用户现场压缩空气等公用系统供给影响的功能，在供应商处不具备测试条件的项目，应在用户现场处进行测试。

SAT将由供应商在设备/系统到达用户现场后进行检查，以保证其文件、安装和功能的正确性，并由用户指定人员进行见证。

SAT包含静态和动态测试，由供应商在移交给客户之前进行。每一项现场验收测试过程将用文件记录。

1.2.3.8　安装确认

安装确认（Installation Qualification， IQ）是“通过有文件记录的形式证明所安装或更改的厂房、系统和设备符合已批准的设计和生产厂家建议和/或用户的要求”。应对新的或进行改造之后的设备类系统进行安装确认。

安装确认是证实设备或系统中的主要部件正确安装以及与设计要求一致（例如：标准规定、采购单、合同、招标数据包），一般不做动力接通和动作测试，只有等安装确认完成后方能进行后续的确认工作。

进行安装确认前应考虑以下先决条件：

①确认DQ报告已完成并审批，没有未“关闭”的偏差²或存在的偏差不影响IQ的进行。

②确认调试报告已经完成并审批，没有遗留尾项或遗留尾项不影响IQ的进行。

③确认现场安装完成。

验证小组成员应从专业技术、法规监管要求等方面综合考虑和确定IQ方案的内容，一份完整的安装确认方案应至少包括以下内容。

（1）目的　用于描述进行安装确认的目的。

（2）范围　用于描述进行安装确认的设备/系统的范围。

（3）参考文件　用于描述安装确认适用的、参考的法规指南，公司标准管理规程（SMP），标准操作规程（SOP）和项目文件。

（4）术语　用于对安装确认中用到的专业术语、缩略语进行解释、说明。

（5）设备/系统描述　描述设备/系统功能、结构、性能、原理、安装区域等。

（6）安装确认测试项目　由于设备/系统不同，安装确认测试项会有所不同，通常包括但并不限于：

①设备交付文件检查；

②设备型号、序列号等信息确认；

③公用系统和安装环境确认；

④确认部件、仪表、设备、管道按照工程图纸和设计说明正确安装；

⑤部件安装型号和规格确认；

⑥材质和表面抛光度检查；

⑦仪器校准确认；

⑧如设备/系统带有控制系统，可能需要确认的项目：

a.硬件检查（如适用）

b.电路图确认

c.I/O 测试确认

d.软件版本确认

此外，安装确认报告需注意：

①报告所需的记录和数据应真实、清晰、准确完整，并及时进行整理、汇总和分析。

②发生的偏离按偏差处理要求进行处理。

③报告需对测试结果提出评价和建议，给出测试结论。

1.2.3.9　运行确认

运行确认（Operational Qualification， OQ）是通过有文件记录的形式证明所安装或更改的厂房、系统和设备在其整个预期运行范围之内可按预期形式运行。

运行确认是通过检查、检测等测试方式，用文件形式证明设备的运行状况符合设备出厂技术参数，能满足用户需求说明和设计功能技术指标，是证明系统或设备各项技术参数能否达到设定要求的一系列确认活动。

运行确认用于确立可信范围，确认设备/系统在既定的限度和容许范围内能够正常运行。

进行运行确认前应考虑以下先决条件：

①确认IQ报告已完成并审批，没有未“关闭”的偏差或存在的偏差不影响OQ的进行。

②用于OQ测试的所有实验室设备和仪器均已经经过了充分的确认或校准。

③运行确认之前应至少具备设备/系统的草案版标准操作规程，在运行确认结束后定稿操作规程。

运行确认验证小组成员应从专业技术、法规监管要求等方面综合考虑和确定OQ方案内容，一份完整的OQ方案应至少包括以下内容。

（1）目的　用于描述进行运行确认的目的。

（2）范围　用于描述进行运行确认的设备/系统的范围。

（3）参考文件　用于描述运行确认适用的、参考的法规指南，公司标准管理规程（SMP），标准操作规程（SOP）和项目文件。

（4）术语　用于对运行确认中用到的专业术语、缩略语进行解释、说明。

（5）设备/系统描述　用于描述设备/系统功能、结构、性能、原理、安装区域和关键运行参数等。

（6）运行确认测试项目　该项目通常包括：

①测试仪器仪表校准确认；

②标准操作规程签批确认；

③操作范围上下限确认：设备的操作范围限度测试通常关注影响产品质量的关键参数，测试应证实设备的限度调节和运行满足预定的运行范围；

④功能确认（工艺涉及的关键功能，如搅拌功能等）；

⑤断电再恢复确认（如适用）；

⑥权限确认（如适用）；

⑦报警确认（如适用）；

⑧电子数据存储与备份（如适用）；

⑨审计跟踪确认（如适用）。

此外，运行确认报告需注意：

①报告所需的记录、数据应真实、清晰、准确完整，并及时进行整理、汇总和分析。

②发生的偏离按偏差处理要求进行处理。

③报告需对测试结果提出评价和建议，给出测试结论。

1.2.3.10　性能确认

性能确认（Performance Qualification， PQ）是为了证明按照预定的操作程序，设备/系统在其设计工作参数内负载运行，可以生产出符合预定质量标准的产品而进行的一系列的检查、检验等测试。

性能确认应在安装确认和运行确认成功完成之后执行。可以将性能确认作为一个单独的活动进行，也可以将性能确认与运行确认结合在一起进行。性能确认可通过文件证明，当设备、设施等与其他系统完成连接后能够有效地、可重复地运行，即通过测试设备/系统的输出来证明它们的性能。

就工艺设备而言，性能确认实际上是通过实际负载生产的方法，考察其运行的可靠性、关键工艺参数的稳定性和产出产品的质量均一性、重现性的一系列活动。性能测试应在真实生产条件下进行，当最终性能确认报告批准后，系统可用于正常生产操作或用于工艺验证。

进行性能确认前应考虑以下先决条件。

①确认OQ报告已完成并审批，没有未关闭的偏差或存在的偏差不影响PQ的进行。

②设备/系统标准操作规程应经过批准。

③用于PQ测试的所有实验室设备和仪器均已经经过了充分的确认或校准。

④用于完成PQ样品测试的分析方法已经针对其预期用途经过了充分的验证/确认。

性能确认验证小组成员应从专业技术、法规监管要求等方面综合考虑和确定PQ方案内容，一份完整的PQ方案应至少包括以下内容。

（1）目的　用于描述进行性能确认的目的。

（2）范围　用于描述进行性能确认的设备/系统的范围。

（3）参考文件　用于描述性能确认适用的、参考的法规指南，公司标准管理规程（SMP），标准操作规程（SOP）和项目文件。

（4）术语　用于对性能确认中用到的专业术语、缩略语进行解释、说明。

（5）设备/系统描述　用于描述设备/系统功能、结构、性能、原理、安装区域和关键工艺参数等。

（6）性能确认内容应包括：

①标准操作规程签批确认；

②测试仪器仪表校准确认；

③性能测试包括：

a.性能测试通常包括一些合理的“挑战”检测，确保系统 “挑战”检测后仍能满足工艺要求。

b.性能测试将主要涉及工艺相关的关键工艺参数，如灭菌/除热原周期确认、清洁挑战测试、微生物挑战测试、满载热穿透测试等内容。关键工艺参数验证后，其实际生产运行时应在规定的范围内波动。

c.输出的质量均一性、重现性：对输出进行取样检测，各项质量指标均在预定标准之内。

此外，性能确认报告需注意：

①报告所需的记录、数据应真实、清晰、正确、完整，并及时进行整理、汇总和分析。

②发生的偏差按方案规定的偏差处理要求处理。

③报告需对测试结果提出评价和建议，给出测试结论。

1.2.3.11　确认/验证总结报告

所有的验证活动完成后需要编制确认/验证总结报告，该报告是一个对所有验证方案测试项目和相关工作的详细总结。具体包括以下内容。

①对各确认阶段的确认/验证结论进行总结。

②对确认/验证过程中与方案执行不一致的情况进行总结；列出在执行方案过程中发生的所有偏差和变更情况，并且总结这些偏差和变更是否已经关闭。

③列出在验证方案里规定但没有完成的工作，应列出对所有未完成工作的完成计划和这些未完成工作对目前验证结论没有影响的理由。

④如涉及验证批次的放行，必须遵守在性能确认中定义的放行方法，验证批次要在性能确认报告批准后才能放行。

1.2.3.12　分析方法验证

分析方法验证是保证分析数据可信度的有效保证。分析方法不仅包含用于产品和物料检测的方法，还包含在确认/验证执行过程中的分析方法，如用于HVAC系统微生物检测的方法、用于清洁验证目标残留取样和检测的方法等，无论是哪种方法，均应当在测试之前完成验证。

1.2.3.13　清洁验证

清洁验证是为了确认和记录与产品直接接触的设备/系统的标准清洁程序，能够保证活性成分、上一批产品可能的残留物或潜在的微生物污染，在预先所规定的可接受范围内，以防止出现可能对下一次生产产品的安全性和质量带来不利影响的污染（与产品或清洁工艺相关的）。

清洁验证和产品工艺验证一样，本质上也是一种工艺，包括清洁工艺开发、清洁程序有效性确认和持续监测与确认3个阶段。在评价阶段，主要进行清洁程序的有效性确认活动（狭义的“清洁验证”），此部分验证活动常常和商业化生产之前的工艺性能确认合并执行。

1.2.3.14　工艺验证

工艺验证是收集并评估从工艺设计阶段一直到生产阶段的数据，用这些数据来确立科学的证据，证明该工艺能够持续地生产出优质产品。工艺验证涉及在产品生命周期及生产中所发生的一系列活动。

传统的工艺验证为产品上市前的前验证和周期性和/或事件驱动的变更性再验证，全球最新的工艺验证理念为基于产品生命周期的工艺验证方法，包含工艺开发、工艺性能确认和持续工艺确证三个阶段。评价阶段主要进行工艺性能确认活动。

1.2.3.15　包装验证

包装验证是产品生产工艺验证的一部分，主要针对包装密封性、包装强度和包装标签标识进行，确认包装有效性。包装完整性主要与产品密闭度，微生物或诸如氧气、水蒸气等潜在反应气体的有效屏障维护相关，有时也与真空维护相关。

1.2.3.16　运输验证

由于药品运输存在诸多影响因素，容易影响药品的质量，在运输验证执行前应编制运输验证计划。运输验证计划旨在为公司所运输产品的运输工艺验证提供一个总体策略和计划，该计划将包括对运输路线、确证文件、培训流程、运输/销售管理程序、提供服务协议/合同、运输追踪、运输安全、持续改进与纠正措施策划的审核与评价，并且为各产品的运输工艺确证提供一个时间表，以此明确各部门的职责、任务。

1.2.3.17　验证状态维护

验证不是一次性的行为，在首次验证完成后，验证状态的维护将通过培训、预防性维护保养、校准管理、偏差管理、变更控制等措施来保证，并通过周期性验证状态评估和再验证测试活动来证明。

（1）培训　针对新进员工进行入职培训，并针对在岗员工进行定期再培训，确保GMP相关操作的规范性。

（2）预防性维护保养　建立预防性维护保养计划，执行设备/系统的预防性维护保养活动。

（3）校准管理　按仪表关键性分类，制定详细的校准计划，执行周期性校准活动，将仪表偏差维持在所确定的接受标准范围内。

（4）偏差管理　对应用于GMP日常活动中的厂房设施、设备/系统的偏差处理，参考QA偏差管理要求进行。

（5）变更控制　对应用于GMP日常活动的厂房设施、设备/系统的变更控制参考QA变更控制要求进行，应注意变更后要及时进行变更影响评估。

1.2.3.18　验证状态评估和再确认/再验证

周期性验证状态评估针对设备/系统/工艺程序进行，通过分析影响验证状态的一系列因素，评估设备/系统/工艺程序是否处于持续受控状态。

再验证按触发机制分为周期性再验证和变更性再验证。周期性再验证根据风险评估确定验证周期，通过再验证风险评估确定验证程度，结合验证状态评估结果执行再验证测试；变更性再验证根据变更范围和变更影响评估确定再验证范围和程度。

当设备/系统不能再工作的时候需考虑退役，根据影响程度、关键性进行退役验证工作，应进行验证状态评估，必要时进行再验证，包含根据需要对即将退役的设备/系统进行最后一次校准，以证实待退役设备/系统退役前的验证状态。设备/系统退役应进行变更控制，将设备/系统从设备清单、SIA清单及设备维护保养管理清单中移除。确定设备/系统退役，应尽可能移出生产区，如果确实不能移出，应悬挂“停用”标识。已退役设备/系统不得用于GMP生产。

产品退市需进行退市验证，包含产品生命周期的回顾、稳定性试验的持续考察策略、是否需要向监管当局进行备案等活动，并将退市产品从产品清单中移除。