4　β受体阻滞剂在急性脑损伤患者中的应用

创伤性和非创伤性急性脑损伤常伴有严重的自主神经功能紊乱,表现为交感神经过度兴奋状态。交感神经过度兴奋,儿茶酚胺大量释放^[55],通过激活β肾上腺素能受体而引起高代谢状态和心脏及大脑氧的需求明显升高。严重脑损伤患者死亡的原因不仅与原发性脑损伤有关,而且脑损伤后交感神经过度兴奋导致的非神经病学器官功能障碍也发挥重要作用^[56]。

研究证实在严重脑损伤患者中,正常心率变异性下降和心率自律控制的破坏与神经病学损害的程度有关^[57]。研究发现创伤性脑损伤(TBI)后儿茶酚胺大量释放,血浆去甲肾上腺素和尿儿茶酚胺水平明显上升,并且与神经病学损害的严重程度密切相关^[56]。儿茶酚胺的异常水平与入院时的格拉斯哥昏迷评分(GCS),患者的结局,尤其是1周时的GCS,生存率,住院时间以及机械通气时间相关^[58]。这种儿茶酚胺的大量释放会影响脑的炎症标志和使心脏及大脑氧的需求明显升高。在非创伤性蛛网膜下腔出血患者中也已经证实与TBI相似的高肾上腺素能状态。这些高肾上腺素能反应的临床表现包括心动过速、高血压、瞳孔扩大、出汗、心律失常、心室壁异常活动、心肌缺血和神经源性肺水肿。值得注意的是,已经证实应激性心肌病和神经源性肺水肿的发生使急性脑损伤患者的结局更加恶化,而独立于初始脑损伤的严重性^[59]。

虽然应激性心肌病(也称为左室心尖部气球样综合征或Takotsubo心肌病)的病理生理学仍未完全清楚,但交感神经肾上腺素系统的激活在应激性心肌病左室心肌收缩功能障碍的发生中可能具有重要作用^[51]。研究表明通过β受体阻滞以调节创伤或蛛网膜下腔出血后急性脑损伤激活的儿茶酚胺风暴的作用是有利的。局部地,β受体阻滞可能减轻实质血管的血管收缩作用而降低继发性脑损伤的风险,改善灌注和氧合。而全身性地,β受体阻滞可能对心律失常、心肌坏死和左心室功能具有心脏保护作用。

根据上述生理学理论基础,几位作者对β受体阻滞剂作为减轻TBI后大脑的副作用和交感神经激活的全身性结局的一种治疗选择的有利作用进行了评价。但不幸的是,虽然有许多临床前期研究对β受体阻滞剂减轻急性脑损伤后炎症反应和心脏作用进行了调查,但结果争论较多^[60,61]。Ker等^[62]在TBI动物模型中β受体阻滞剂作用的对照资料系统综述提示β受体阻滞剂能改善神经病学结局和减轻脑水肿,但是在其包括的研究中方法学的质量较差。

两个小的早期RCTs发现在脑疾病患者中,应用普萘洛尔治疗能使高肾上腺素能状态的程度降低,持续时间缩短,但是没有提供生存率的资料^[63,64]。在TBI中,动物实验研究、病例报告、回顾性综述、队列研究、一个随机资料和荟萃分析显示了β受体阻滞剂的有益作用^[11,65]。研究证实在TBI后给予β受体阻滞剂能明显降低院内病死率^[11]。在一个研究中安全性资料也显示β受体阻滞剂不增加不良事件的发生。β受体阻滞剂对重型TBI的有益作用可能是由于改善大脑的自主调节功能有关。研究证实包含美托洛尔应用的隆德概念能减轻血管源性水肿。两个回顾性研究证实β受体阻滞剂的应用能降低GCS≤13的TBI患者的病死率。Riordan等报道在重型TBI患者中,β受体阻滞剂能改善其生存率。与此相仿,Inaba等对203例接受β受体阻滞剂治疗的单独TBI患者与903例未接受β受体阻滞剂治疗者进行比较,证实β受体阻滞剂是TBI患者死亡的独立保护因素。而且,接受β受体阻滞剂治疗的重型脑损伤的老年亚组(年龄>55岁)患者的病死率为28%,而未接受β受体阻滞剂治疗者的病死率达到60%。Schroeppel等^[66]在一个包括2601例钝性TBI患者的大型回顾性研究也得到了相仿的结果。

最近国内杨帅鼎等^[67]的Meta分析共纳入11篇队列研究,累计12 035例患者,结果显示:与未服用相比,服用β受体阻滞剂可降低创伤性颅脑损伤患者59%的院内病死率,但能增加平均住院时间及入住ICU时间,且能增加感染风险,表明β受体阻滞剂可显著降低创伤性颅脑损伤患者住院病死率,但提高了感染风险,建议临床医生需根据患者个体情况合理选择治疗策略。

尽管得到了上述结果,但β受体阻滞剂对脑损伤患者结局的积极作用的确切机制仍不清楚。但临床前研究证实β受体阻滞剂的有利作用可能与其作用及炎症和氧合途径有关^[11]。在小胶质细胞,β肾上腺素能兴奋能减弱脂多糖(LPS)引起的炎症细胞因子的产生,而非选择性β受体阻滞剂能逆转这种作用。在脑卒中患者,普萘洛尔能降低脑氧耗、二氧化碳产生和葡萄糖消耗。与此相仿,接受普萘洛尔的小鼠,TBI后1小时的神经病学恢复明显改善,抓地力测试评分(grip test

scoring)较高,组织性分析显示脑水肿明显减轻。研究还显示普萘洛尔能改善脑的氧化磷酸化和脂质合成。在动物研究中证实β受体阻滞剂改善脑的灌注达到152%,降低脑的低氧达到24%。通过免疫组织化学分析和微正电子发射断层扫描分析证实,与未接受β受体阻滞剂的TBI小鼠比较,TBI后给予普萘洛尔的小鼠通过增加脑的灌注而改善脑的氧输送。

在急性脑损伤中,虽然有关β受体阻滞剂的临床应用仍有几个没有解决的问题,如是否应用选择性或非选择性β受体阻滞剂、治疗的持续时间和剂量,但目前证据提示急性脑损伤时β受体阻滞剂的应用似乎有一个有用的理论基础。