2　β受体阻滞剂在脓毒症和感染性休克患者中的应用

脓毒症(sepsis1.0)是指由感染因素引起的全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。感染性休克(septic shock)是指脓毒症伴其所致低血压,虽经液体治疗仍无法逆转。2016年2月在奥兰多召开的美国重症医学会第45届重症医学年会上公布,并在JAMA发表的由美国重症医学会(SCCM)及欧洲重症医学会(ESICM)发起制定的新的脓毒症定义,也就是脓毒症3.0(sepsis 3.0),将脓毒症定义为机体对感染所产生的反应失调而引起的、危及生命的器官功能障碍^[19-23]。简言之,脓毒症3.0(sepsis 3.0)=感染+序贯性器官功能衰竭评估评分(SOFA)≥2分,相当于sepsis 1.0定义中的严重脓毒症(severe sepsis)。脓毒症是创伤、烧伤和感染性疾病患者的严重并发症,是重症患者主要死亡原因之一^[24-25]。尽管对有关脓毒症和感染性休克的发病机制和治疗策略进行了大量研究,并取得了很大进展,但是其发病率和病死率仍居高不下。流行病学研究显示,脓毒症和感染性休克的病死率高达30%～50%^[26-27]。研究证实脓毒症具有心血管改变、代谢紊乱和免疫调节等多种病理生理学变化的特征(图3,图4)。引起这些病理生理学改变的主要机制与大量炎症介质细胞因子的产生和释放有关^[26-27]。肾上腺素的大量产生和释放是机体对外部侵袭的肾上腺素能反应。这种强烈的肾上腺素能反应能导致一系列心脏(心肌收缩力增强、心率增快、心肌能量需求增加)和心脏外(分解代谢、高血糖、高凝状态、全身炎症性细胞因子释放调节、外周血管收缩)的影响^[5]。研究证实脓毒症和感染性休克可导致交感神经系统过度兴奋、血浆儿茶酚胺水平明显升高^[3,5]。

图3　感染性休克和继发性心肌功能障碍的病理生理学

A.在正常条件下,心输出量足以满足外周组织的氧需求;B.在脓毒症早期,左心室(LV)射血分数(EF)没有受损(通常LVEF>55%),但是由于血管通透性明显升高和血管扩张而导致心脏前负荷减少,而致使每搏量(SV)降低,心率(HR)的代偿性增加通常不足以维持足够的心输出量;C.在流体负荷后,SV可以恢复,特别是存活病例中,而LVEF暂时性降低(通常<45%),部分是由于高LVEDV所致,这表明低LVEF可以表示前负荷优化和良好适应;D.在脓毒症后期阶段,非存活者较存活者可能被给予更多的液体,但是,尽管如此,较低的LVEDV提示持续的血管通透性过高和前负荷不足,在这些情况下,LVEF可以被保持,部分是由于低LVEDV和(或)持续的有害肾上腺素能过度兴奋所致

这种生理性代偿反应在短时间内对机体是有益的,可以抵抗对机体的损害,保证重要器官的组织灌注。但是持久的交感神经过度兴奋则可能带来多方面的有害效应,如心肌损伤、肺水肿、肺动脉高压、胃肠蠕动减低、肠道缺血、高凝状态、免疫抑制、胰岛素抵抗、高血糖、葡萄糖耐量降低、分解代谢增强和高乳酸血症等。研究证实在脓毒症进展或液体复苏和疼痛/躁动控制后持久性心动过速时,心脏的能量需求可能超过供应,而使心脏功能不全和多器官功能衰竭发生的风险明显增加^[28]。此外也有研究表明,血清儿茶酚胺浓度过高,使用儿茶酚胺类药物的剂量与持续时间以及心动过速与重症患者预后差独立相关^[29]。

由于肾上腺素能应激反应主要是由β受体所介导的,而心肌肾上腺素受体的80%为β₁受体亚型,因此肾上腺素能兴奋时心脏是主要的受累器官^[17]。在脓毒症早期,肾上腺素能反应使心肌收缩力增强,心率增快,以满足代谢的需要,但心肌收缩力增强,心率增快都会增加能量消耗。随着脓毒症的进展,循环失代偿,线粒体功能障碍,组织细胞缺氧,心肌能量的供需失衡,心肌细胞则会发生损害。在达到60%的感染性休克患者中可能发生伴有左心室射血分数下降、心尖球囊、心肌顿抑、凋亡和坏死等心脏抑制现象,并可促使病死率的增加^[30,31]。研究证实脓毒症引起的心脏抑制是由于交感神经过度兴奋后儿茶酚胺导致的心肌细胞毒性作用所致。为了阻止进一步的损害,心肌细胞会下调β肾上腺素能受体和抑制受体后信号转导,降低对儿茶酚胺的反应性,使能量供需达到一个新的平衡点^[32,33]。因此理论上来说,使用β受体阻滞剂有助于建立心肌组织的能量供需平衡,对心肌起到保护作用,部分动物实验也证实了β受体阻滞剂的心肌保护作用。当然在脓毒症和感染性休克中β受体阻滞剂临床应用的生理学基础不仅局限于β受体阻滞剂对交感神经过度兴奋的心脏作用的调节,而且还与其影响脓毒症时机体的代谢、免疫炎症调控及凝血等有关。

图4　脓毒症时直接的心肌抑制

脓毒症时直接的心肌抑制的主要机制是由于β肾上腺素能受体的下调和受体后信号通路的抑制所致的心肌细胞低反应性。这些变化可能是由许多物质包括细胞因子和一氧化氮介导的。直接心脏抑制的另一种机制是心肌细胞损伤或者死亡,其可以是由毒素、补体、损伤相关分子模式(DAMP)、嗜中性粒细胞胞外诱捕(NETs)和尚未鉴定的心肌抑制因子(MDF)引起。MOF:多器官衰竭,PAMP:病原相关分子模式,PRR:模式识别受体

在不同的脓毒症模型中对β受体阻滞剂应用的临床前期研究结果尚存争议。Berk等于1970年在5例难治性感染性休克患者中给予普萘洛尔输注,Gore等于2006年在6例血压正常的脓毒症患者中输注艾司洛尔,均报告对心脏没有不良影响。后来,Schmittinger等在一项包括40例感染性休克患者的回顾性研究中,给予肠内美托洛尔靶控心率在95次/分以下,报告每搏量增加,血压上升,心脏指数和血乳酸水平稳定。

Macchia等^[34]在2012年对意大利ICU住院脓毒症患者的资料库进行了回顾性分析,他分析了9465例脓毒症患者,其中1061例患者在患脓毒症前接受过β受体阻滞剂治疗,其余8404例患者未接受过β受体阻滞剂治疗,经过对比发现患病前长期服用β受体阻滞剂的患者28天全因病死率较未服用者低(17.7%vs.22.1%,P<0.05),提示了β受体阻滞剂在改善脓毒症患者生存率方面的优越性。Morelli等^[35]的一项单中心随机对照研究纳入了2010年11月至2012年7月收住入罗马大学ICU的感染性休克患者,所有入选患者心率均≥95次/分,并需要使用去甲肾上腺素维持平均动脉压在65mmHg。将入选的154例感染性休克患者随机分为艾司洛尔组和常规治疗组两组,艾司洛尔组持续输注艾司洛尔将患者心率滴定至80～94次/分,持续96小时。结果表明艾司洛尔组所有患者心率均能控制在目标范围内,不明显引起低血压,每搏做功指数改善,去甲肾上腺素和液体复苏需求量更少,心脏指数与全身氧输送轻微降低,血乳酸水平改善,28天病死率显著降低(49.4%vs.80.5%,P<0.001)。但是该研究结果存在很大的争议。一是该研究存在一定的局限性,研究为单中心非盲法研究,有近一半的感染性休克患者由于心率<95次/分被排除,而这些患者在院外是否长期接受β受体阻滞剂治疗尚不清楚,这些都会影响研究的代表性和准确性;二是β受体阻滞剂降低病死率的机制尚无合理解释。但Morelli等^[35]推测艾司洛尔对病死率的改善作用可能与其调节儿茶酚胺对分解代谢、糖代谢、凝血系统和细胞因子产生的副作用等非心脏作用有关。

国内曾文新等^[36]采用前瞻随机对照方法对75例感染性休克患者进行了研究,他们在所有患者6小时早期目标导向治疗(EGDT)达标后,随机将患者分为治疗组和对照组,对照组给予常规治疗,治疗组通过中心静脉持续注射艾司洛尔使心率控制在80～94次/分,结果显示治疗组艾司洛尔给药后48小时较给药前心率下降值显著高于对照组,每搏量指数、中心静脉血氧饱和度上升值显著高于对照组,动脉血乳酸浓度治疗组下降,对照组上升;两组患者给药前C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)无明显差别,但给药48小时后,治疗组CRP、PCT、TNF-α和IL-1β均显著低于对照组;治疗组ICU停留时间显著短于对照组,而生存时间显著长于对照组,进一步证实感染性休克患者在第一阶段EGDT目标完成后,利用艾司洛尔将患者心率控制80～94次/分,能显著增加每搏量、提高中心静脉血氧饱和度、降低动脉血乳酸水平,改善患者预后,其机制可能与抑制炎症反应有关。最近Chacko等^[4]的系统综述也显示对脓毒症患者给予β受体阻滞剂是有利的,包括心率控制、病死率降低和酸碱平衡参数得以改善等方面。

β受体阻滞剂在脓毒症和感染性休克中的作用主要体现在以下几个方面。

脓毒症和感染性休克伴随有大量儿茶酚胺类物质的释放,导致脂类、糖类及蛋白质代谢改变,使机体处于高分解代谢状态。表现为氧耗和静息代谢率增加,热量消耗迅速增加,糖异生增加,血糖升高,脂肪动员加速,蛋白质迅速分解。研究证实脓毒症相关性代谢紊乱多与β₂受体有关。在脓毒症中β受体阻滞剂通过以下方面起到代谢调节作用^{[4,5,6,38,39]}。

脓毒症时由于应激产生大量儿茶酚胺类物质进入循环中,代谢状态改变,主要表现为心动过速和静息能量消耗(REE)增加^[37]。Jeschke等在一项前瞻性临床研究中观察到,普萘洛尔可降低REE,改善高分解代谢状态,有降低脓毒症发生率的趋势。Jeschke等的另一研究显示,应用普萘洛尔联合重组人生长激素(rh-GH)治疗严重烧伤儿童,发现同样可显著降低REE。Podbregar等的研究旨在观察恶病质导致的心功能衰竭患者使用选择性与非选择性β受体阻滞剂的疗效,发现两者均有降低REE,减少蛋白丢失的作用。Herndon等对服用普萘洛尔2周烧伤患儿随访观察证实其可以持续稳定降低REE,并显著减少肌肉的分解代谢。β受体阻滞剂减轻高分解代谢状态的具体机制可能与:①阻断高儿茶酚胺所致的高代谢;②降低氧耗;③调节机体炎症反应等有关。

脓毒症时机体释放大量的氧化应激产物,其中TNF-α直接抑制胰岛素受体,导致机体产生胰岛素抵抗,血糖升高;儿茶酚胺类物质则一方面使骨骼肌加快糖原分解,另一方面使外周脂肪组织加快脂质分解,从而产生乳酸、丙氨酸、三酰甘油、非酯化脂肪酸,经过转运至肝形成肝糖原,进一步升高血糖。β受体阻滞剂可降低血糖,并且与β受体阻滞剂类型有关。Jeschke等在研究中观察到,普萘洛尔可逆转rhGH所致的高血糖。Shaw等研究显示普萘洛尔能降低应激期间血糖水平,抑制胰岛素介导的糖摄取的降低和使糖原异生正常。而这一机制并不受选择性β₁受体拮抗作用的影响,提示脓毒症时非选择性β受体阻滞对于糖代谢的调节是有利的。另有研究也显示,选择性β₁受体阻断剂阿替洛尔、艾司洛尔等对糖异生和血糖浓度无明显影响,说明β₁受体阻断剂不参与血糖调控。β受体阻滞剂调节糖代谢的机制较广泛,包括:①减少糖原分解;②减少糖异生;③增加外周组织中糖的利用。

其机制包括:①抑制脂肪分解Barrow等通过基因芯片技术分析,发现普萘洛尔可明显抑制严重烧伤患儿外周脂肪组织的脂解作用,减少脂肪酸向肝内转移,减轻肝大②改善蛋白质代谢。有研究发现,普萘洛尔可增加严重烧伤患儿血清前清蛋白(PA)浓度,降低血浆游离脂肪酸,提示可改善烧伤后患者的蛋白质和脂类代谢。

脓毒症以过度的全身性炎症反应为基础,明显增高的炎症介质细胞因子与不良预后显著相关。众所周知,β受体与细胞因子的产生和细胞免疫系统的调节有关。但是在脓毒症模型对β受体阻滞剂的免疫调节作用的研究结果争论较多。Ackland等从脓毒症大鼠模型观察到,应用美托洛尔能显著降低血浆IL-6、IL-18水平,进而降低病死率。临床研究也显示,应用普萘洛尔联合rhGH治疗严重烧伤患儿,血浆CRP、IL-6、IL-8和巨噬细胞炎症蛋白1β浓度显著降低,炎症反应缓解。Jeschke等临床研究也证实,普萘洛尔可降低血浆TNF-α、IL-1β浓度,脓毒症发生率有减少的趋势。近期的研究表明,β₁受体阻滞剂是通过阻断单核细胞、巨噬细胞的β₁受体和促进胆碱能抗炎通路而发挥抗炎效应。

脓毒症导致的心功能不全(sepsis-induced myocardial dysfunction.SIMD)在脓毒症中的发病率及死亡率中发现,64%脓毒症患者出现SIMD,无心功能不全的脓毒症患者死亡率为20%,而SIMD患者死亡率高达70%。SIMD可表现为左心室功能不全(包括左心室收缩功能不全、左心室舒张功能不全)和(或)右心室功能不全。其病理生理学机制包括^[28,30-33]:①心肌缺血和微循环功能障碍;②心肌抑制因子:脓毒症进程中导致心功能不全的最重要的心肌抑制因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6等(表2);③一氧化氮;④线粒体损伤与心肌细胞凋亡;⑤钙稳态失衡;⑥肾素-血管紧张素系统失调;⑦补体系统激活;⑧自主神经功能不全等方面。

表2　脓毒症中的心肌抑制因子

研究证实交感神经系统过度兴奋,β肾上腺素能过度激活是SIMD发生发展的重要因素。交感神经系统过度兴奋会导致由儿茶酚胺类物质引起的以炎症反应、氧化应激、异常钙离子调节为特点的心肌细胞不良反应,最终出现左心室扩张、心尖部气球样综合征、心肌顿抑、心肌凋亡坏死等。Schmittinger等^[40]在一项回顾性观察研究中也证实,绝大多数死于感染性休克的患者进行尸检时均能观察到潜在应激诱导的心肌不良反应,包括心肌细胞崩解、间质纤维化、收缩带坏死、单核细胞浸润,并且心肌细胞溶解坏死不分性别。

β肾上腺素能过度激活是SIMD发生发展的重要因素,此时使用β受体阻滞剂可能获益。但使用存在争议,因为此时使用β受体阻滞剂可能降低心肌收缩力。Parker等^[41]发现,感染性休克患者最初心率(HR)<106次/分提示预后佳。24小时时患者HR<95次/分、全身血管阻力指数(SVRI)>1529dyn·s/(cm⁵·m²)、HR下降超过18次/分、CI降低超过0.5L/(min·m²),提示预后佳。研究发现,提前应用β受体阻滞剂可加强对脓毒症的心脏保护和抗炎作用,并降低病死率^[42]。其机制主要包括:①阻止儿茶酚胺介导的心脏毒性;②β受体上调后对儿茶酚胺敏感性增强;③减慢心率,延长舒张期充盈时间,减少心肌耗氧量。

β受体阻滞剂可降低脓毒症患者的病死率。Macchia等^[34]在一项临床观察性研究发现,入院前长期应用β受体阻滞剂的患者虽然病情更危重,但28天病死率却明显降低(17.7%vs 22.1%),提示β受体阻滞剂能改善脓毒症患者的生存率。另一项调查也发现,使用β受体阻滞剂的患者30天病死率显著降低,并认为可能与β受体阻滞剂的心血管病保护作用以及代谢和免疫调节效应有关。此外最近也有研究证实β受体阻滞剂艾司洛尔可以缩短脓毒症患者的机械通气时间。可见,β受体阻滞剂可能改善脓毒症的预后,但还需大规模前瞻性临床研究进一步证实。