6　其他不良事件

丙泊酚注射痛是输注丙泊酚时最常见的并发症,其机制可能由于丙泊酚属于芳香类物质,对组织有一定的刺激作用.当血管接触了丙泊酚后激活了某些致痛物质,如缓激肽等,从而导致了疼痛,具体的致痛机制仍不明确。预防丙泊酚注射痛常用的物理方法有降低丙泊酚温度(4℃)、稀释、选择粗大静脉注射、加快注射速度等,但效果仍有争议。药物方法有注射丙泊酚之前给予全身镇痛药和局部采用局部麻醉或抗过敏药物。另有研究表明,5-HT3受体拮抗剂能有效降低丙泊酚注射痛的发生率和严重程度^[11]。

主要是指高甘油三酯、高血糖、酮体尿。丙泊酚的脂肪乳剂在长时间使用时机体对脂肪的代谢发生障碍,出现高甘油三酯血症,随之因脂肪提供了较大的能量,引起血糖的升高和酮体尿,因此在ICU长期使用丙泊酚镇静时,应做好血糖、血脂的监测,发现异常及时处理^[12]。

丙泊酚溶液含有甘油、纯化卵磷脂、豆油和水等成分.适宜于多数细菌和真菌生长。FDA于1989年9月批准在美国使用丙泊酚,1990年5～6月疾病控制中心(centers for disease control,CDC)就收到来自4个州关于术后手术部位和非手术部位感染突然增多的报告。为此对其中7所医院进行追踪调查术后感染病例明显多于调查前,对各种因素调查分析结果表明丙泊酚的使用是与术后感染增多的唯一相关因素。1996年制药厂在丙泊酚注射液中加入了乙二胺四醋酸,有效地减少了感染的发生^[13]。在感染过程中,丙泊酚改变了全身细胞因子和趋化因子的表达,并通过抑制感染的免疫效应细胞的招募和(或)活性,使机体清除细菌的能力下降^[14]。

使用丙泊酚后会出现恶心呕吐,这是丙泊酚的一种不良反应,然而,近期研究发现丙泊酚很大程度地减少了静脉麻醉术后恶心呕吐的发生。总之,丙泊酚有较多不良事件,具体的机理都不是非常明确。但是丙泊酚具有很多优点,在临床应用广泛,随着不良事件研究的深入,将给临床安全应用丙泊酚提供更多的参考^[2]。

丙泊酚输注综合征(propfol infusion syndrome,PIS)是指长时间(超过48小时)、大剂量[超过4mg/(kg·h)]的输注丙泊酚的罕见并发症。PIS最初发现于儿童,后来在重症成年患者中也观察到这种现象。主要表现为:高钾血症、高脂血症、代谢性酸中毒、肝大或肝脏脂肪浸润、横纹肌溶解、不明原因的心律失常、难治性心力衰竭,甚至导致患者死亡,其死亡率相当高^[15]。

长时间大剂量输注丙泊酚后发生PIS时,基本上所有的患者都表现出极其相似的发生、发展过程,因此逐渐受到关注。但其发病机制还不清楚,根据病例分析,可能有下列原因。

丙泊酚对心血管系统有一定的抑制作用,表现为心肌收缩率下降,动脉血压下降,外周血管阻力下降,左室充盈压及心输出量下降,其可能的机制有:①丙泊酚可抑制胞膜L-型钙离子通道,阻止钙内流及钙从肌浆网释放,使细胞内钙浓度下降,从而抑制心肌兴奋收缩耦联,引起收缩力下降及血管扩张;魏敏杰等报道丙泊酚具有明显降低NE和5-HT诱导的细胞内钙升高和显著抑制IP3生物合成的作用,提示丙泊酚舒张血管平滑肌作用与其抑制IP3介导的细胞内钙释放作用机制密切相关;②血管内皮细胞释放NO,后者是强的血管扩张剂,可能是血管扩张和低血压的主要原因之一;③对心肌β受体的抑制,丙泊酚能引起β肾上腺素能反应性降低而使心功能下降;④丙泊酚可重新调定压力感受器反射,而且抑制交感神经中枢,迷走神经相对亢进;⑤丙泊酚对M受体的亲和力大,增加NO的产生,引起负性变时、负性传导及负性肌力的作用。

丙泊酚代谢产物也可能是诱发综合征发生的另一个原因。据报道1例10个月大男性患儿,给予丙泊酚[平均输注速率10mg/(kg·h)]50小时后出现了丙泊酚输注综合征的症状。用气相色谱仪检测患儿的血浆,检测到一种可能是丙泊酚代谢产物的物质。作者认为,这种代谢产物可减弱肌肉组织中线粒体内细胞色素氧化酶的活性,从而引起乳酸酸中毒^[12,15]。

丙泊酚对线粒体呼吸链的影响,可能导致综合征的发生。在鼠肝实验中,研究发现随着丙泊酚浓度的增加,肝线粒体琥珀酸呼吸链各组分活性逐渐降低,ATPase逐渐下降。高浓度时对还原型辅酶(NADH)呼吸链出现明显损伤作用,使线粒体内膜呼吸链电子传递活性降低,利用氧的能力降低。研究认为丙泊酚具有解耦联作用,降低线粒体氧化磷酸化功能^[15]。

丙泊酚主要是以乳剂为载体,长时间输注就会伴随着血脂水平(尤其是甘油三酯)的升高,乳剂中的长链甘油三酯是引起血脂升高的主要因素。此外,机体在应激状态下可能导致与血脂清除和代谢有关的酶系统改变,使机体代谢和消除脂肪的能力下降,这时输注丙泊酚就会加重机体的脂肪负荷和代谢紊乱,可能导致高脂血症。有研究认为PIS是由于游离脂肪酸进入线粒体受抑制以及线粒体呼吸链功能衰竭导致的游离脂肪酸代谢障碍所致。但是丙泊酚对脂质代谢的影响,过去认为是由于丙泊酚的脂溶性溶剂的影响,长时间大剂量输注引起脂质的蓄积而导致高脂血症^[16]。丙泊酚对脂类代谢的影响与给药量和给药持续时间有关。高脂血症可致高铁血红蛋白血症,使红细胞失去携氧能力,致使全身组织细胞缺氧而引起各器官系统功能受损。

丙泊酚输注综合征的大部分资料来源于病例报道,迄今为止,丙泊酚导致PIS的原因尚待证实,但是临床上有必要开始寻找更为安全有效的丙泊酚输注方案及对PIS的防治措施。对目前资料的分析发现,在丙泊酚输注速率低于4mg/(kg·h)或短时间内使用时没有丙泊酚输注综合征出现。因此,丙泊酚输注综合征是可以预防的。在ICU应当尽量避免长时间大剂量应用丙泊酚进行镇静治疗。确实需要应用时应当非常谨慎,并及时检查患者血中肌红蛋白和肌酸激酶的浓度、血清乳酸浓度、血钾、血脂等,并需观察是否有给予正性肌力药的必要;发现不明原因的心律失常、代谢性酸中毒、高钾血症及高脂血症等表现时,应当及时降低用药量,甚至停药;如果这种大剂量输注需要维持3天以上,最好改用戊巴比妥类等作用时间长的药物,以避免丙泊酚输注综合征的发生。由于机制不清楚,在丙泊酚输注综合征的治疗上也没有进展。一旦发生丙泊酚输注综合征,唯一有效的治疗是立即停止输注丙泊酚,同时给予各种支持疗法和血液透析^[17,18]。

综上所述,尽管丙泊酚被视为是一种安全有效的静脉麻醉药,但必须强调使用的安全性。鉴于以上情况:丙泊酚持续输注应避免长时间(超过48小时)和大剂量[超过4mg/(kg·h)]以减少PIS的发生,在取得理想药效的同时,最大限度地降低药物的不良反应。