第三节　肺癌放射性粒子植入的物理及剂量学问题

掌握放射性粒子植入的物理学和生物学特性是安全合理地应用该技术，并最大限度地发挥其优势的基础。与外照射放射治疗的分割照射方式不同，粒子植入是通过一次性手术完成，相应地在能量沉积方面，外照射的总剂量是通过多次分割的方式累积，每次的治疗时间从几分钟到十几分钟不等，总治疗时间通常需要几周；而粒子植入的总剂量是通过连续几个月到一年的时间，以指数衰减的超低剂量率照射的方式累积，这就导致了粒子植入在放射生物效应方面有明显的特点。外照射和分次高剂量率后装治疗中，分次照射间亚致死性损伤完全修复，而粒子植入中亚致死性损伤不完全修复。另外，与外照射中使用的高能X射线或60Co相比，现代粒子植入使用的放射性核素发射的是低能X射线和γ射线，具有高线性能量传递（linear energy transfer，LET）、高相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）和低氧增强比（oxygen enhancement ratio，OER）的特性。与60Co比较，125I和103Pd粒子的RBE分别为1.45和1.75。125I和103Pd粒子的OER约为1.6～1.7，而高能X射线或60Co γ射线外照射的OER为3左右。

一、粒子植入中常用放射性核素的一般物理学特点

20世纪50年代初就有使用放射性粒子永久性植入治疗肿瘤的报道。当时使用的放射性核素是198Au，初始剂量率是30～100cGy/h，高于目前常用125I和103Pd粒子的5～20cGy/h。198Au的半衰期是3.8天，发射光子平均能量为412keV，半价层为2.5mm铅，由于使用不便及辐射安全方面的考虑，目前只有少数单位还在使用。永久性粒子植入技术中一个非常重要的进展就是中长半衰期（10～60天）、低能（20～40keV）放射性核素的出现。20世纪60年代初Lawrence首次提出使用125I粒子进行永久性植入，并于1965年在纽约纪念医院进行临床研究，用于治疗肺癌和术中植入治疗前列腺癌等。Henschke、Lawrence和Russell分别于1965年和1987年首次提出使用131Cs粒子和103Pd粒子，但直到最近才出现商业的131Cs粒子。目前永久性植入中最常用的粒子是125I和103Pd粒子。与198Au相比，125I、103Pd的半衰期较长，应用方便，能量较低，易于防护。8cm厚的组织会使其照射量下降10倍，0.2mm厚的铅箔就可以提供安全的防护。131Cs粒子在发射光子能谱分布等物理学特性方面与125I类似，但其半衰期更短，对治疗快速生长的肿瘤可能更有生物学上的优势。表1-2-2给出了永久性植入中常用放射性粒子的一般物理学特点。

二、单个粒子的一般剂量学特性

125I、103Pd和131Cs三种粒子几何结构类似，发射光子的平均能量接近，其总体剂量学特性也非常类似。其中131Cs和125I粒子发射光子的能谱更为接近，其径向剂量分布函数类似，远距离处131Cs粒子径向剂量分布函数值比125I粒子稍高，原因是131Cs粒子使用的X线透视标记是金，而125I粒子使用的是银，131Cs粒子和125I粒子衰变产物与其相互作用产生的X射线能量分别为67～80keV和22～26keV。将两者的剂量学特性数据输入治疗计划系统，经计划系统证实相同布源方式情况下两种粒子的等剂量分布也极为接近。与131Cs和125I粒子相比，103Pd粒子的穿透力稍弱。由于粒子结构设计上的改进，131Cs粒子的各向同性比125I和103Pd粒子好，其在近源（0.5～1.0cm）小角度（0°～10°）范围内的各向异性函数值约为0.71，而125I和103Pd粒子的相应值为0.3～0.8，131Cs粒子的平均各向异性因子为0.964。

三、粒子植入的剂量率特性

外照射放射治疗实施的是分割照射，而放射性粒子永久性植入采用的是指数衰减的超低剂量率连续照射。放射性粒子衰变产生的能量是在几个月到一年的时间连续沉积给肿瘤和正常组织，其间随着时间的推移，剂量率指数衰减。随着剂量率的衰减，RBE会逐渐增加。RBE的增加和肿瘤的缩小会部分补偿因剂量率下降导致整体生物效应的下降，要描述这些因素间的相互作用和计算放射性粒子永久性植入的生物等效剂量，需要非常复杂的模型。另外，根据ICRU 38号报告，近距离放射治疗中参考点剂量率0.4～2Gy/h（临床实践中经常为0.3～1Gy/h）的剂量模式为低剂量率照射，剂量率在2～12Gy/h范围内为中剂量率照射，剂量率大于12Gy/h为高剂量率照射。在放射性粒子永久性植入中，是在几个月到一年的时间以极低的剂量率（103Pd和125I粒子治疗前列腺癌常用的初始剂量率分别是0.2Gy/h和0.07Gy/h左右）给予肿瘤高剂量的照射，属于超低剂量率照射。另外，还有一种脉冲剂量率照射（pulsed dose rate，PDR），即短间隔、小分次量多次照射，目的是达到在相同时间（通常是几天）内与低剂量率照射相同的生物学效应，脉冲剂量率照射期间亚致死性损伤不完全修复。

四、永久性粒子植入的临床剂量学特性

（一）靶区内剂量分布特性

在外照射放射治疗中，靶区内剂量通常比较均匀。而在放射性粒子永久性植入中，因近距离平方反比定律和指数衰减规律的作用，剂量随距源距离的增加而迅速下降，形成单源周围高剂量梯度，临床应用中多源剂量合成后靶区内剂量分布还是相对不均匀。Ling等使用放射生物学模型探讨了前列腺癌粒子植入中剂量分布不均匀性的问题，从细胞杀伤角度上讲，作者认为靶区内有部分区域接受超过PD 20%以内时可能会有治疗上的优势，但当剂量再高时就成为“多余”（wasted）剂量。但临床经验和大量的研究表明，前列腺癌粒子植入中可以接受一定程度的靶区内剂量不均匀性。靶区内剂量分布的均匀性与粒子能量、活度、数目和植入方式等有关，通过逆向优化可以更好地控制靶区剂量分布的均匀性。

（二）靶区外的剂量分布特性

在外照射放射治疗中，尤其是立体定向放射治疗和调强适形放射治疗中，接受中低剂量照射的正常组织体积较大。而在放射性粒子永久性植入中，因近距离平方反比定律和指数衰减规律的作用，靶区邻近正常组织剂量迅速跌落。近距离治疗中，剂量分布也是其剂量率分布。随着距源距离不同，剂量率的变化会导致不同的生物学效应。Van等研究了经典的6天低剂量率连续照射60Gy情况下，30Gy和120Gy等剂量线处生物学效应的差异。120Gy等剂量线处对应的剂量率为0.83Gy/h，应用Thames等的不完全修复模型评价宫颈癌的早反应组织和晚反应组织的生物等效剂量分别是133Gy和165Gy。30Gy等剂量线处剂量率为0.21Gy/h，早反应组织和晚反应组织的生物等效剂量分别是28Gy和24Gy。两条等剂量线间的剂量梯度和剂量率梯度为4，而早反应组织和晚反应组织的生物等效剂量梯度分别为4.7和6.8，生物学梯度要明显大于物理学梯度。

对于放射性粒子永久性植入的超低剂量率照射，其剂量、剂量率分布效应与经典的连续低剂量率照射类似，只不过针对不同组织，其具体参数不同。大量的临床经验和相关研究也表明放射性粒子永久性植入中即使植入粒子处（或附近）组织剂量远高于外照射中的组织耐受剂量，但组织却能够很好地耐受。其重要原因就是剂量率效应和体积效应造成的，即很小的体积可以耐受很高的剂量。

五、粒子移位和迁移的剂量学效应

外照射放射治疗中，剂量分布会受患者及其内部器官运动、摆位误差的影响，因此要投入大量的资源开展和实施影像引导的放射治疗。与外照射放射治疗相比，放射性粒子永久性植入一个重要特征就是剂量分布不受患者或其内部器官运动的影响，对单个粒子的位置误差相对不敏感，粒子移位和迁移对剂量分布的影响较小。Beaulieu等研究了125I粒子永久性植入治疗前列腺癌中粒子移位和迁移的剂量学效应。作者发现对于各种粒子在临床使用的活度范围（0.4～0.7mCi）内时，粒子移位和迁移对靶区和危及器官剂量分布的影响较小，通过逆向优化、模板和影像引导可以控制和减小粒子移位和迁移对靶区和危及器官剂量分布的影响，保证更好地实现计划的靶区和危机器官剂量分布。因为粒子移位和迁移更容易影响靶区周边的剂量分布，所以前列腺体积越大，粒子移位和迁移对靶区D90（90%靶体积接受的剂量）的影响越小。临床经验和研究也已经证实粒子移位和迁移对肿瘤控制和正常组织的副反应影响不大，但其前提是良好的治疗计划、植入技术及其严格的质量保证和质量控制。

六、肺癌粒子植入的物理剂量学问题

肺癌组织间近距离治疗自20世纪50年代就有应用，随着放射性粒子、影像引导、模板及治疗计划技术的发展，以及对肿瘤放射生物学行为的认识，肺癌粒子植入技术发展很快。肺癌粒子植入有体积植入和平面插植。植入部位包括纵隔、肺实质、肺表面（次叶切除后）、胸壁和椎旁等。

对于因心肺功能不适合做肺叶切除、高危切缘阳性的非小细胞肺癌患者，楔形切除结合粒子植入可以降低肿瘤的局部复发。这类患者推荐PD 80～120Gy（距离切缘0.5～1cm）。对于肺癌的平面插植，通常术中确定植入靶区，术前实施计划定制。对于肺癌粒子植入的体积植入，没有前瞻性随机临床实验确定需要的PD，通常推荐100～125Gy，外照射后加量或二程放疗，剂量推荐50～80Gy。对于肺癌的体积植入，粒子植入前应该进行CT扫描和治疗计划设计，以确定粒子活度、数目和植入针进针路径，粒子植入后应再次行CT扫描和术后验证计划，以确定靶区和危及器官剂量。术中使用实时计划优化模板影像引导植入粒子，可以通过改变粒子活度和间距调整剂量分布。

七、粒子植入的物理学及剂量学问题小结

现代放射性粒子永久性植入中常用的放射性粒子是中长半衰期、发射低能X射线和γ射线的125I、103Pd和131Cs粒子，应用方便，易于防护。三种粒子的几何结构和总体剂量学特性类似。放射性粒子永久性植入的能量沉积是通过指数衰减的超低剂量率连续照射的方式实现的。其剂量学特性表现为单个粒子周围高剂量梯度，靶区内剂量分布相对不均匀、靶区邻近正常组织剂量迅速跌落，粒子植入中小体积正常组织可以耐受很高剂量的照射。剂量分布不受患者或其内部器官运动的影响，对单个粒子的位置误差相对不敏感，粒子移位和迁移对剂量分布的影响较小。

与外照射和其他近距离治疗技术相比，粒子植入是一种简单、微创、颇具特点的近距离治疗技术，粒子植入在物理学和生物学方面有其显著的特点。但技术优势本身不能自然转变为临床疗效的优势，相关人员一定要熟悉其物理学特性和生物学特性，具有定量剂量学的概念，在治疗计划、影像引导、植入技术等方面严格实施技术和流程的质量控制，保证植入质量，最大限度地发挥该技术的优势。粒子植入治疗低危前列腺癌在临床、物理和技术方面均已经非常成熟，在治疗其他肿瘤方面存在的主要技术问题是植入技术和影像引导问题。相信在临床需求、技术进展和理念创新的推动下放射性粒子永久性植入技术将会取得前所未有的进展，在肿瘤治疗中扮演越来越重要的角色。

模板影像引导、术中实时计划优化、物理剂量学质量保证是肺癌粒子植入的关键要素，也是肺癌粒子植入规范化开展的重要内容，高质量的临床研究必将会将肺癌的粒子植入提升到新的高度。

（杨瑞杰　王俊杰）