第3章　淋巴瘤的临床表现、诊断、分期

第一节　霍奇金淋巴瘤

一、临床表现

（一）全身症状

约有30%的患者会出现全身症状，发热（≥38℃），盗汗，体重减轻（6个月内较基础体重减轻约10%），此三大症状被称为B组症状。多数患者发热以低热为主，没有规律性。Pel-Ebstein型热（1～2周的高热期与无热期交替）少见，但此周期性发热具有诊断意义。全身瘙痒是诊断时比较典型的另一表现，严重时伴有表皮脱落，但无判断预后的意义。10%以下的患者会出现饮酒后即出现的淋巴结肿痛，几乎只在HL中发现，机制不明。伴有纵隔侵犯的患者可以出现咳嗽、胸痛、呼吸困难，少数患者有咯血。极少数伴有脊髓压迫的患者会出现腰背部骨痛。

（二）淋巴结肿大

浅表淋巴结肿大为患者发病时最常见的临床主诉，横膈上淋巴结肿大多见（60%～70%的患者有颈部和锁骨上淋巴结肿大，15%～20%患者为腋下淋巴结肿大），只有15%～20%患者以横膈下淋巴结肿大作为首次发病时的表现。肿大的淋巴结往往是无痛的，表面光滑，活动性好，富有弹性似橡胶样感觉。约2/3的患者会累及到胸腔，纵隔淋巴结肿大常见，多见于年轻女性，病理类型是结节硬化型。胸部听诊会有胸腔积液的表现。极少数患者会在发病时出现心包积液。少数患者会出现上腔静脉阻塞综合征，表现为颜面部水肿，颈部和上胸部血管怒张。另有少数患者腹部触诊到巨大肿块或肝脾肿大。初发患者行剖腹探查手术后，约有37%的患者出现脾脏受累，其中60%患者为混合细胞型和淋巴细胞消减型，而约34%为结节硬化型，富于淋巴细胞型。骨髓和肝脏侵犯的患者往往都伴有脾脏侵犯。

（三）副肿瘤综合征

霍奇金淋巴瘤患者在诊断初期偶尔会出现副肿瘤综合征。表现为胆道消失综合征，特发性胆管炎伴有黄疸，肾病综合征伴有全身水肿，自身免疫性血液病如免疫性血小板减少或溶血性贫血，神经系统症状和体征。尽管脑实质或脑膜的侵犯在霍奇金淋巴瘤中非常少见，但是副肿瘤综合征包含有亚急性小脑变性，脊髓病，进行性多灶性白质脑病，边缘性脑炎。

二、诊断

WHO分型系统将HL分为两种主要类型：经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）和结节性的淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。在西方国家，CHL发病率占95%，NLPHL发病率5%。CHL又可分为4个亚型：结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型和淋巴细胞消减型。CHL是淋巴组织来源的肿瘤，来源于生发中心的B细胞，有特征性的免疫表型，病理的特征性表现为在炎症背景下可见里—施细胞。而NLPHL中里—施细胞罕见，而代之于淋巴细胞为主细胞或爆米花样细胞，有典型的B系淋巴系统标记。霍奇金淋巴瘤的诊断依赖于淋巴结或结外病灶的活检病理切片。尽管细针穿刺在肿瘤的诊断中广泛使用，但在霍奇金淋巴瘤的诊断中仍然存在争议，细针穿刺阴性并不能排除淋巴瘤的诊断。尽量避免细针穿刺，但如能结合免疫组织化学染色，在有经验的血液学或病理学专家指导下可以给出诊断。免疫组织化学染色有助于疾病的诊断，多数CHL患者的里—施细胞表达CD30，CD15，而 CD3和CD45是阴性的。只有约40%的患者表达CD20。所以诊断CHL需要做CD3，CD15，CD20，CD30和CD45表达的检测。NLPHL通常CD45+，CD20+，不表达CD3和CD15，CD30也很少表达。NLPHL还表达上皮细胞膜抗原，此抗原在CHL中不表达。诊断NLPHL需要做CD3，CD15，CD20，CD21，CD30和CD57抗原表达的检测。当然对于一些诊断存在困难的病例，需要一些其他的新的抗原标记。

确诊后需进行详细的病史询问和体格检查（包括有无B组症状，对酒精的耐受性，有无瘙痒，乏力及体能状态，详细描述淋巴结肿大的区域及肝脾有无触及），标准的实验室检查包括全血细胞计数及分类、血沉、乳酸脱氢酶、白蛋白、肝肾功能，PET/CT检查，增强CT的检查，有纵隔肿块的患者建议可以行胸部X线检查。NCCN建议用PET/CT用于淋巴瘤的初始分期和治疗结束后的残余病灶评价。当然在有炎症或感染的部位，PET/CT扫描可能会出现假阳性。如接受蒽环类药物化疗的患者，需常规行心脏射血分数的检查。需常规检测HIV和乙肝病毒以排除感染风险。以博来霉素为主的药物化疗的患者，需做肺功能的检查。

三、分期

疾病的分期及预后与治疗方案的选择密切相关。合理的治疗方案的选择是建立在正确的疾病分期的基础上的。疾病的分期需要详细的体格检查，实验室检查和放射影像学检查。目前国际上广泛使用的分期方法是Ann Arbor分期，在2014年的最新的Lugano分期系统进行修订，将霍奇金淋巴瘤分为Ⅰ～Ⅳ期（表 3-1）。

检查包括（表3-2）：全血细胞计数、血小板减少往往提示有骨髓侵犯、脾功能亢进或有免疫因素参与。免疫性中性粒细胞减少在CHL中多见。贫血往往是慢性过程，一般很少是由自身免疫性溶血引起的。全血细胞减少则多见于疾病的晚期和淋巴细胞消减型HL。血沉（ESR）的增高多见于晚期患者，且多有全身症状。血沉的增高与预后密切相关，尤其在一些早期的患者中。在发病时大约有35%的患者会出现乳酸脱氢酶的升高，碱性磷酸酶的升高在CHL中常见，但在早期患者中并没有特异性，往往出现于晚期有肝、骨、骨髓侵犯的患者中。高钙血症在CHL中很少见，如果发生，可能是霍奇金淋巴瘤细胞合成1，25-二羟基维生素D水平增高。还有一些其他的临床表现，如低血糖发生可能与产生的自身抗体作用于胰岛素受体有关，低钠血症发生可能与抗利尿激素分泌异常有关。

在晚期患者的国际预后评分系统中，贫血、粒细胞增多、淋巴细胞减少、血清白蛋白降低提示预后不良。同非霍奇金淋巴瘤预后因素相似，β2-微球蛋白的水平与肿瘤负荷相关，也可在HD中用于判断预后。有全身症状及晚期的患者，有报道可溶性的CD30，IL-6，IL-10，和IL-2受体的血清细胞因子水平升高。

调整：

A.无症状

B.盗汗；不明原因的发热>38℃；在6个月内体重减轻>10%（比较基础体重）

E.单一，连续或近端结外病灶受累

根据预后情况不同又分为3组：

（1）早期预后好：分期Ⅰ～Ⅱ期无预后不良因素。

（2）早期预后差：分期Ⅰ～Ⅱ期有任一预后不良因素。

（3）晚期：分期Ⅲ～Ⅳ期。

NCCN评估早期患者预后不良因素包括：

●巨大纵隔肿块：MMR（纵隔肿块最大宽径/胸腔最大内径）>0.33或肿块>10cm

●>3个淋巴结区域侵犯

●B组症状

●结外侵犯

●ESR>50mm/L

NCCN评估高危患者预后不良因素：

●男性

●年龄≥45岁

●Ⅳ期

●白蛋白≤4g/dl

●血红蛋白<10.5g/dl

●白细胞增多症（WBC>15000/mm3）

●淋巴细胞减少（淋巴细胞计数/白血病计数<8%或淋巴细胞计数<600/mm3）

四、鉴别诊断

淋巴结肿大需要与感染、炎症、自身免疫性疾病和肿瘤相鉴别。不明原因的持续或反复的淋巴结肿大需行病理活检。由于临床症状和组织学特征较相似，CHL和其他原发性纵隔B细胞肿瘤的鉴别存在一定的难度。基因表达谱的研究显示，这类疾病病因非常相似。混合细胞型HL会显示有不同的细胞和基质成份，此时需与外周T细胞淋巴瘤，富含T细胞的B细胞淋巴瘤以及NLPHL相鉴别，里—施细胞的标记物，如CD30，CD20和CD15可做鉴别诊断。结外病灶的组织学评估依赖于病变的部位以及是否诊断为CHL。