第三节　恶性淋巴瘤的病理分类

WHO于2008年修订和出版了第4版《造血和淋巴组织肿瘤》WHO分类。该书按髓细胞、淋巴细胞和组织细胞/树突细胞3个系进行分类（表2-1）。

一、前体淋巴细胞肿瘤

不成熟的前体淋巴细胞，即淋巴母细胞来源的一类高度侵袭性肿瘤，包括B细胞和T细胞性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。急性B淋巴母细胞白血病常见于儿童，临床上以广泛骨髓累及和外周血白细胞数量增加为特征。T淋巴母细胞性淋巴瘤相对多见于青年人，临床上以局部包块为主要症状，常有纵隔（胸腺）的占位性病变。B和T淋巴母细胞在形态学上无法区分，必须借助免疫表型检测。

病理变化：

肿瘤细胞呈弥漫性和相对单一形态增殖方式，有些病例具有灶状“星空”现象。肿瘤常扩散到结外或胸腺外。肿瘤细胞呈靶样血管壁渗透为其另一个形态特征。瘤细胞体积小（淋巴细胞略大），细胞质少，核呈圆形，染色质细腻或呈点彩状，有时可见瘤细胞核呈扭曲或呈脑回状，多不见核仁或核仁不清楚，核分裂象多见。10%的病例为非典型或大细胞变异型。

免疫表型：

95%瘤细胞特征性表达原始淋巴细胞标记TDT（末端脱氧核苷酸转移酶）。

T细胞型：

表达T细胞分化抗原（CD99、CD1a、CD7，CD3胞质），CD43常阳性，CD45RO常呈阴性，CD10表达不一。B细胞型：B细胞标志物阳性（如PAX-5、CD19、CD79a），CD20常呈阴性，CD10、CD99通常呈阳性，CD34+/-，CD43常呈阳性。

二、成熟B细胞肿瘤

（一）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

主要发生于中老年人，50%～60%有全身淋巴结肿大和肝脾大，约10%的患者可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（Ritcher综合征）。淋巴细胞计数增加，CLL≥5×109/L。SLL是有淋巴结肿大、没有因CLL/SLL浸润骨髓引起的造血细胞减少和外周血中B细胞<5×109/L。

病理变化：

淋巴结结构通常被大量单一性小圆淋巴细胞破坏，瘤细胞核为圆形或略不规则，具有粗块状染色质，核仁不明显，核分裂象少见，胞质少。其中散在数量不等的大细胞，即前淋巴细胞（幼稚淋巴细胞和副免疫母细胞），它们核呈泡状，核仁清楚，有时可见前淋巴细胞灶性聚集性分布，形成增殖中心，它对CLL/SLL具有诊断意义。

免疫表型和细胞遗传学：

肿瘤细胞表达全B细胞抗原，CD19、CD20，还表达CD23和CD5。最常见的是染色体13q14.3缺失、11q缺失、17p缺失、12q三体，某些CLL/SLL的Ig基因有体细胞超突变（IgVH）。而另一些则无。可能来源于生发中心后记忆B细胞或NaiveB细胞，NaiveB细胞来源的肿瘤更具侵袭性，预后不良。

（二）B细胞幼淋巴细胞性白血病（B-PLL）

非常少见，主要发生于年龄较大的患者。特征是幼稚淋巴细胞的显著增生，外周血呈现显著的白细胞增多（常>100×109/L），淋巴细胞绝对数增多，血中幼淋巴细胞>55%，脾大，缺乏淋巴结肿大或相对很小。不包括转化的CLL病例、伴有幼稚淋巴细胞增多的CLL病例或伴有细胞周期蛋白D1表达或有t（11；14）（q13；q32）证据。与幼稚淋巴细胞样转化的B-CLL相比，B-PLL的幼稚淋巴细胞的形态更一致，中等到较大，伴有中等量嗜碱性胞质。通常有单个明显的核仁，核分裂活性低。骨髓切片显示骨髓腔隙的广泛弥漫性浸润或间质性浸润。瘤细胞表达CD19，CD20，CD79α，单一型表面Ig，少于50%病例CD5异常表达。中位生存期为4个月到3年。

（三）脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）

发病年龄为30～90岁。表现为脾大、贫血和体重减轻。几乎累及骨髓伴有窦内成分。57%～68%病例肿瘤累及外周血（外周血肿瘤性淋巴细胞>5%），部分细胞表现为绒毛状细胞。25%病例存在腹腔淋巴结肿大，17%病例外周淋巴结肿大。脾可见围绕先前存在的生发中心出现结节性淋巴细胞浸润。肿瘤细胞为小淋巴细胞，结节周边有中等大小的细胞成分，核不规则，胞质淡染。大部分病例可见散在分布的中心母细胞或免疫母细胞样细胞。在红髓更常表现为弥漫性浸润脾索和脾窦。肿瘤累及淋巴结呈微结节分布。累及骨髓小梁间和窦内。CD20染色显示窦B细胞特征性线性排列。表达表面免疫球蛋白（通常是IgM±IgD）和BCL2，但不表达CD5、CD10、CD23、CD43、BCL6、CyclinD1。Ki-67显示阳性细胞独特的靶环样模式（生发中心和边缘区内有增生活跃的细胞）。滤泡中心区和红髓内有CD3+T细胞。存在7q缺失。5年生存率为65%。

（四）毛细胞白血病（HCL）

HCL主要发生于中年男性。最常见的症状是血细胞减少，通常表现为白细胞或全血细胞减少以及脾大，外周淋巴结无明显肿大；几乎所有病例存在单核细胞减少。仅有10%～15%病例出现白细胞计数升高。85%病例外周血能见少数毛细胞。骨髓切片，HCL骨髓浸润主要表现为间质或弥漫性浸润，不形成界限清楚的细胞聚集灶，毛细胞呈弥漫性片状增生浸润，形态单一、圆形，胞质丰富、透明，核位于中央，呈卵圆形。显示折叠的、咖啡豆样细胞核。几乎无大细胞。可见显著的网状纤维化。脾脏更常累及红髓，出现微小的出血灶（所谓的假血窦或血湖）。HCL累及淋巴结时，肿瘤细胞主要分布于副皮质区，可围绕生发中心。免疫表型：肿瘤细胞表达 CD20、CD79α、CD11c、CD25、nnexinA1，CD5-，CD10-。96%病例生存13年。

（五）脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类

1.脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤

是一种白血病性肿瘤，淋巴细胞增多不显著，几乎所有病例伴有巨脾。血小板和白细胞减少常见，而贫血较罕见。B症状不明显。病理改变表现为形态单一的小到中等大B淋巴细胞弥漫浸润脾脏红髓髓索和髓窦。肿瘤细胞也累及骨髓窦和外周血，常呈绒毛细胞形态。特征性免疫组化有 CD20+，IgG+，IgD-，CD5-，CD10-，CD23-，CD25-，CD103-，annexinA1-。

2.毛细胞白血病—变型（HCL-v）

　HCL-v相似于HCL，但表现不同的“细胞血液性”特征，如白细胞增多是一个持续的特征，绝对单核细胞计数一般正常，瘤细胞有明显核仁，具有母细胞性或扭曲的核或无外周毛发样轮廓。免疫表型特征性的缺乏HCV的几个关键性抗原，包括CD25，annexinA1，TRAP，CD123和HC2。对传统的HCL治疗无效（如对克拉屈滨无显著反应）。

（六）淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）

LPL发生于中老年人，患者表现为IgM副蛋白血症（Waldenström巨球蛋白血症），肝脾肿大、淋巴结肿大和神经异常；常见的实验室异常是贫血和血高黏稠度。

病理变化：

LPL常累及淋巴结副皮质区和边缘窦，呈斑点状或小灶性分布，保留完整淋巴结结构，小梁窦明显。在其他病例，淋巴结结构被模糊的结节或弥漫浸润所取代，肿瘤细胞由小淋巴细胞、浆样淋巴细胞、浆细胞和大淋巴细胞组成，常见核内Dutcher小体。重要的是缺乏单核样或边缘区细胞学特征。肥大细胞和含铁血黄素增加也是其典型特征。骨髓：肿瘤形成界限不清斑片、结节状聚集灶或者疏松的骨小梁旁浸润灶。

免疫表型和细胞遗传学：

LPL中小细胞表达全B细胞抗原（CD19，CD20，CD79α，PAX-5）伴单一型表面轻链限制性。亚型表达CD5、CD23，罕见表达CD10，浆细胞成分表达CD138和Mum-1。表达IgM。6号染色体长臂缺失（6q-）。

（七）重链病（HCD）

重链病是伴有免疫球蛋白分子重链片段生成的临床综合征。包括了3个极少见的B细胞肿瘤，它们只产生单克隆免疫球蛋白重链而不产生轻链。这些重链常不完整，因而不能完整组合。产生的蛋白大小不一，这可能产生不出特征的血清蛋白电泳高峰，而需要免疫电泳或免疫固定来检测。单克隆免疫球蛋白的组成成分可以是IgG（γHCD）、IgA（αHCD）或IgM（μHCD）。①α重链病是一种独特的小肠B细胞淋巴瘤，被称为免疫增生性小肠病（IPSID），属于MALT淋巴瘤的一个变型。主要发生于年轻人。最常见于地中海周围一带。主要累及小肠和肠系膜淋巴结。②γ重链病具有更多的淋巴浆细胞型恶性淋巴瘤而不是浆细胞骨髓瘤的特征，产生不完整的γ免疫球蛋白重链。③μ重链病是相似于慢性淋巴细胞性白血病的B细胞肿瘤，能产生一种无可变区的缺陷μ重链。骨髓中有特征性的空泡状浆细胞，并混有小圆淋巴细胞。

（八）浆细胞肿瘤

浆细胞肿瘤的共同特征是B细胞的克隆性增生，瘤细胞合成并分泌单一类型的Ig或其片段。最常见是浆细胞骨髓瘤（PCM）。

浆细胞骨髓瘤（PCM）男性略多，儿童不发生，罕见于35岁以下，90%见于50岁以上。97%PCM在血清或尿液中可检查出单克隆免疫球蛋白，称M蛋白，最常见的是IgG，大多数血清IgG>30g/L，IgA>25g/L；75%尿液中检出单克隆轻链，即本周蛋白（Bence-Jeone蛋白），尿轻链>1g/24h。相关终末器官损害：高钙血症（占1/5），肾功能不全，贫血和骨病变（CRAB）。大约70%的PCM病例可见颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和骨盆的全身多发性溶骨性病变。影像学：敲凿性骨缺损。患者有感染、出血，后背或四肢骨疼，面色苍白，器官肿大。超过一半为高尿酸血症。肉眼：肿瘤呈红色胶冻样。

病理变化：

不同病例的浆细胞的形态可以不同，从表现非常不成熟的母细胞样浆细胞到多形性细胞到成熟表现的浆细胞。一些较不成熟类型，核仁可能非常明显。胞质内可见拉塞尔小体（Russell小体），细胞核内Dutcher小体。免疫球蛋白沉积所致淀粉样变。多数病例为分化良好的浆细胞弥漫性增生和浸润。骨髓活检单克隆性浆细胞大于骨髓有核细胞的10%，大约5%的症状性PCM骨髓浆细胞<10%。在骨髓活检切片中，浆细胞的分布方式为：①间质型：肿瘤细胞散在或灶性分布于造血细胞之间，骨髓结构存在；②结节型：肿瘤细胞结节状聚集，分布于造血细胞之间；③弥漫型：肿瘤细胞均一弥漫性增生，骨髓结构破坏，正常造血组织几乎被完全替代。

免疫表型：

瘤细胞表达CD138和CD38，表达CD79a，CD56部分（67%～79%）+，大多数不表达CD19和CD20。Ig轻链限制性表达，κ与λ比例=16∶1或更高。正常骨髓和反应性浆细胞增生，κ和λ浆细胞染色为多克隆模式，通常以少量至中等量κ为主。

（九）黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

MALT淋巴瘤至少占胃原发淋巴瘤50%，大多数病例为成年人，女性略多，与慢性炎症及自身免疫疾病相关。其他部位有肺、眼附属器、皮肤、甲状腺和乳腺等。大多数患者表现为Ⅰ期或Ⅱ期。约20%患者骨髓受累。

病理变化：

肿瘤性B细胞在滤泡周围浸润性生长，扩大、融合（边缘区分布）。肿瘤细胞成分完全是小细胞，伴呈多形性，包括小圆淋巴细胞，轻度不规则核（中心细胞样）细胞、单核样B细胞、浆细胞样细胞和浆细胞。偶尔散在大淋巴细胞。1/3以上病例出现浆细胞分化。腺上皮被互不相连的淋巴瘤细胞团侵蚀并破坏，形成所谓的淋巴上皮病变。淋巴瘤细胞有时“植入”到反应性滤泡的生发中心（滤泡植入）。当转化细胞成片或实性团块出现时，才能认为MALT淋巴瘤向DLBCL转化。

免疫表型和细胞遗传学：

瘤细胞表达 CD20、CD79α、CD21、CD35，而 CD5、CD23、CD10、cyclinD1阴性。大约50%病例表达CD43，提示为一种肿瘤性表型。瘤细胞IgM+/IgD-，肿瘤内有一定数量的CD3+、CD4+T淋巴细胞。60%病例有3号染色体三体，25%～50%病例有t（11；18）（q21；q21），后者断裂点分析表明凋亡抑制基因API2融合到位于18q21上的一个新基因，命名为MALT基因。5年和10年总生存率超过80%，DLBCL转化，5年生存率50%。

（十）淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）

女性较为常见，病变可为局灶性或全身性。主要是一种成人淋巴瘤，也存在儿童。淋巴瘤细胞小至中等大，具有圆形或略呈锯齿状的核，细胞质相对丰富透明，一些病例浆细胞样特征可以很突出，不同数量转化细胞或母细胞混杂。主要累及淋巴窦和滤泡间，肿瘤细胞围绕残留的淋巴滤泡，生发中心增生的同时肿瘤细胞逐渐植入。对于所有病例，均应在临床上排除结外边缘区淋巴瘤（EMZL）和脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL）的结内播散，在没有结外病变（除了骨髓、肝或脾）时才诊断。临床表现为明显脾肿大和骨髓受累而淋巴结肿大很轻微，可诊断为SMZL。在NMZL具有IgH重链基因克隆性重排，没有发现恒定的细胞遗传学异常，染色体数目异常最常见，+3，+7，+12，+18。但与结外边缘区淋巴瘤相关的t（11；18）（q21；q21）和3号染色体三体并不常见。

（十一）滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）

FL是滤泡生发中心细胞来源的惰性B细胞肿瘤。在欧美占非霍奇金淋巴瘤的29%，在中国约占10%。大部分病例发生在老年患者，发生在20岁以下者非常少见。主要表现为局部或全身淋巴结无痛性肿大，但他们感觉相对较好。结外累及相对少见，常有脾肿大，腹膜后和肠系膜巨大肿物常见。就诊时多数是临床Ⅲ期或Ⅳ期。30%～50%的病例有骨髓受累。10%为白血病。30%～50%可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤。非淋巴结部位常见于脾、Waldeyer环、皮肤和胃肠道（十二指肠）。

病理变化：

表现为淋巴结增大、结构破坏，最明确的特征是结节状生长（肿瘤性滤泡）。滤泡常常大小一致，排列紧密，缺乏套区、“星空”现象或极性。随着疾病的进展，这些清楚的滤泡变得模糊，最终滤泡大部分成为弥漫性结构。肿瘤性滤泡主要由不同比例的大、小淋巴细胞相互混合，小淋巴细胞通常小于小淋巴细胞核的2倍，核形不规则或成角，明显呈锯齿状和折叠状的长形裂样核，染色质粗，核仁不明显，胞质稀少，这些细胞称为中心细胞；其大淋巴细胞为正常淋巴细胞的2～3倍，具有清晰的胞质边界和空泡状核，核圆形、卵圆形或分叶状，伴有1～3个嗜碱性的核仁，核仁常靠近核膜。这些细胞具有快速的周转率，称为中心母细胞。约10%的患者因外周血的累及可致白细胞总数明显升高（常低于10×109/L）。约85%的患者有骨髓累及。脾脏和肝脏的汇管区也常有肿瘤细胞浸润。FL分级见表2-2。

免疫表型和细胞遗传学：

FL肿瘤细胞具有正常生发中心细胞免疫表型，表达CD19、CD20、CD10、BCL6和单克隆性的表面Ig。CD10在60%～70%病例中检测到，当有相当数量的CD10阳性细胞出现在滤泡间时，意味着滤泡间浸润；大约85%的BCL2蛋白呈阳性。正常滤泡生发中心B细胞为BCL2阴性。CD5和CD43常呈阴性。FL的标志性遗传学改变是t（14；18）（q32；q21）易位，其结果是14号染色体上的IgH基因和18号染色体上的BCL2基因拼接，导致BCL2基因的活化，BCL2蛋白过度表达。BCL2蛋白是一种位于线粒体膜内层的抗凋亡分子，在正常滤泡中心B细胞中其表达通常是关闭的。由于有异常的BCL2蛋白表达，其结果是肿瘤性滤泡中心细胞不发生凋亡，导致瘤细胞聚集。大约10%的病例可发生BCL6易位，但通常与BCL2易位相互排斥。BCL6易位常与3B级的组织学、高增殖指数相关，且不常表达CD10和BCL2。

（十二）原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）

PCFCL好发于成年人。最常见于头颈部（头皮），躯干（上背部），多发或单发的红斑状皮肤丘疹、结节或斑块，同一解剖部位，出现一个较大的中心结节，周围见较小的卫星结节围绕。

病理改变：

在真皮中层和皮下组织中，中心细胞、中心母细胞混合性增生，表皮几乎很少受累。浸润性生长方式有滤泡性、滤泡和弥漫性或弥漫性三种。硬化常见，且在胶原束之间可见到异型细胞，混杂许多小淋巴细胞，通常没有浆细胞，其他炎症细胞稀疏分布。

免疫表型和细胞遗传学：

特征性的免疫表型是CD20+、Bcl6+、Bcl2-/弱+；CD10滤泡性增生呈阳性，弥漫性通常阴性，CD5-、CD43-、MUM-1-。存在Ig基因克隆性重排。

（十三）套细胞淋巴瘤（MCL）

多见于老年男性。超过70%患者为Ⅳ期病变，伴全身淋巴结肿大和骨髓侵犯，但巨大肿块和B症状不常见，30%～60%病例表现为巨脾，病理性脾破裂可能是MCL最初临床表现。一些患者有显著的脾大，而表浅淋巴结肿大不明显或缺乏。这种表现通常伴外周血累及。MCL常见结外受累，10%～25%患者累及胃肠道，独特表现为胃肠道多发性淋巴瘤样息肉，出现腹痛，黑便。10%～20%患者有中枢神经系统的累及，通常是晚期病变。累及的其他结外部位包括Waldeyer环、肺和胸膜。

病理改变：

淋巴结MCL通常表现为结构消失，呈套区生长、结节性生长或弥漫性生长。MCL细胞学特征为单一的小至中等大淋巴细胞增生，并有不规则的或锯齿状的核。缺乏类似中心母细胞、免疫母细胞或副免疫母细胞样的肿瘤性转化细胞和增殖中心。散在分布上皮样组织细胞及透明变性的小血管。偶有圆形核的小淋巴细胞为主，核分裂常<1～2/HPF，伴嗜酸性细胞质。母细胞样MCL，类似淋巴母细胞，核分裂超过2～3个/HPF，可见星空现象。多形性MCL类似DLBCL，核分裂象显著深染，染色质细腻弥散，大细胞核与小核仁之间不协调。边缘区样MCL类似单核样B细胞。

免疫表型和细胞遗传学：

MCL具有初级滤泡的淋巴细胞和次级滤泡的套区淋巴细胞的特征，即生发中心前幼稚细胞的特征。肿瘤细胞常共同表达IgM和IgD。表达CD20、CD19和CD79a。几乎所有病例表达CD5，CD43阳性，CD23阴性或弱阳性，CD10、BCL6和mum-1通常呈阴性。所有病例BCL2阳性并且几乎都表达Cyclin-D1。MCL中特征性遗传学改变是t（11、14）（q13；q32）易位。

（十四）弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL-NOS）

DLBCL是最复杂和异质性的淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30%～40%。60%～70%的侵袭性淋巴组织肿瘤为DLBCL。可发生于儿童和成年人，但大多见于成年人。临床上，患者淋巴结迅速增大或结外肿块。该肿瘤可发生于身体的任何部位，30%在结外，71%在发病过程累及结外（常见胃肠、Waldeyer），累及肝、脾时常表现为巨大的破坏性肿物，一半病例为早期（Ⅰ～Ⅱ），1/3病例有B症状，16%病例骨髓受累，白血病征象罕见。

病理变化：DLBCL形态学特征为细胞较大，大于淋巴细胞核的2倍，可以类似中心母细胞、免疫母细胞和介于两者之间，细胞质中等，常嗜碱性，细胞核圆形或卵圆形，伴有明显核仁的泡状核，核分裂象多见，还可有星空现象。淋巴瘤细胞弥漫性浸润，可为完全性的或部分弥漫性的，偶尔可为滤泡间或窦性的。常有淋巴结外浸润，有时可伴有硬化。可见间变大细胞或者浆母细胞。部分病例还可见多核瘤巨细胞和RS样细胞，可有片状凝固性坏死。免疫母细胞>90%为免疫母细胞型。DLBCL背景中可见数量不等的反应性细胞，如小淋巴细胞（大多是T细胞）、浆细胞等。

免疫表型和细胞遗传学：肿瘤细胞表达多种全B细胞标记物，最重要的是CD20阳性，使用美罗华治疗复发肿瘤中，有60%丢失CD20，滤泡中心细胞标志物CD10和BCL6（大片肿瘤细胞着色才为+）分别在40%和60%病例中表达，大约50%病例呈BCL2+，CD30少数+，约10%表达CD5，一些病例表达生发中心后或浆细胞相关标记，如CD38、MUM-1，CD138表达于形态呈浆细胞分化病例，Ki-67通常呈高增殖指数（>20%，通常<80%，但部分病例可接近100%）。多数表达表面Ig，不表达TDT。20%～60%的病例P53阳性。分子遗传学方面，DLBCL的生成至少有两种不同的分子途径，即转化途径和新发生途径：由滤泡性淋巴瘤的标志性t（14；18）（q32；q21）易位，近20%的病例显示BCL2重排，可由滤泡性淋巴瘤转化而来，但发展为DLBCL仍需要附加的遗传学改变，如P53突变；大约35%的DLBCL病例BCL6与各种不同的伙伴基因发生易位（最常见的为位于14q32的IGH），产生BCL6蛋白过度表达，引起持续增生。10%Myc基因重排。

联合使用CD10、BCL6和MUM-1抗体，从免疫表型上将 DLBCL，NOS分为生发中心细胞亚型GCB）和非生发中心细胞亚型（non-GCB）。被广泛接受的是Hans法（表2-3）。

采用DNA微阵列研究基因表达谱，可以识别两组DLBCL，一组表达生发中心B细胞基因表型，即GCB-DLBCL（占45%～50%病例）；另一组表达外周活化B细胞的基因表型，即活化B细胞样DLBCL（ABC-DLBCL）。GCB-DLBCL常获得12q12，而ABC-DLBCL常是三倍体，获得3q和18q21-q22、丢失6q21-q22。

DLBCL属侵袭性肿瘤，若不治疗，患者会在短期内死亡，采用加强联合化疗，60%～80%的患者可完全缓解，约50%患者可治愈。

DLBCL亚型

（1）富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤：其特征是肿瘤性B细胞被反应性T细胞所遮盖，也可有组织细胞成分。肿瘤细胞可仅占全部细胞的10%以下。生长方式以弥漫性为主，可伴有纤维的间质纤维化。好发于中年男性，主要表现为高热和肝脾肿大，好发于淋巴结。免疫表型：散在肿瘤性大细胞表达全 B细胞标记，CD15和CD30常阴性，CD5、CD10常阴性，40%的BCL2+，40%～60%的BCL6+，EMA不定，背景中小细胞几乎全是T细胞（CD3+），几乎是CD8+，没有滤泡T细胞。

（2）原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL：少见，多为60岁以上男性，常发生在大脑半球深部白质内、胼胝体和基底节，因此不像胶质瘤或是转移瘤那样能产生癫痫。在CT或MRI上所见的能提示其诊断的神经放射学特点有肿瘤的对比前高密度影像，在给予对比剂后，可出现弥漫性（与环状不同）增强，证明是广泛的室管膜下的浸润以及病变的多灶性。肿瘤细胞呈中心母细胞或免疫母细胞样。显著的组织特点是肿瘤细胞常聚集在血管周围间隙内，并浸润大脑血管壁。有时可见大片坏死或泡沫样组织细胞。肿瘤细胞表达B细胞标记，10%～20%病例表达CD10，60%～80%的病例表达BCL6，90%病例MUM-1强表达。

（3）原发性皮肤DLBCL，腿型：少见，常见于老年女性，最常发生于小腿，表现为单侧或双侧下肢红斑或紫红结节，常伴溃疡。可发生于任何部位的皮肤。完全由大的转化B细胞成片浸润，无中心细胞混合，缺乏炎症细胞的背景，缺乏亲表皮现象。最常见的免疫表达是：全B+、CD10-、BCL2+、MUM-1+，BCL6表达不定。

（4）老年性EBV阳性DLBCL：是一种EBV相关克隆性B细胞增生，发生于50岁以上成年人。无明显的免疫缺陷或者淋巴瘤病史，由老化过程相关的免疫退化所致。常表现为结外病变（70%），常累及皮肤、肺、扁桃体和胃。30%患者仅表现为淋巴结症状。组织学上，淋巴结或结外部位的正常结构被弥漫浸润的异常淋巴组织所破坏，常伴明显的凝固性坏死，很多大细胞浸润。分为大细胞淋巴瘤亚型和多形性亚型。免疫表型，肿瘤细胞表达全B细胞标记，伴有免疫母细胞或浆母细胞的病例，可能不表达CD20。CD10和BCL6常阴性，MUM-1常阳性，CD30不同程度表达，CD15-，LMP-1+，EBER+。临床过程为侵袭性，中位生存期为2年。

（十五）弥漫性大B细胞淋巴瘤伴慢性炎症

发生在长期慢性炎症的临床背景中，并与EBV有关。它常累及体腔或者狭窄间隙。

脓胸相关性淋巴瘤是本型DLBCL的原型，发病年龄在70～80岁，男性占优，有长期慢性脓胸病史，从发生脓胸到淋巴瘤形成的中位时间间隔为37年。影像学显示胸膜或肺肿块，累及肋骨。

病理变化：

大淋巴瘤细胞弥漫性破坏性浸润，组织学上不能与普通DLBCL区分，细胞质呈浆细胞样特征。有时可见大片坏死和沿血管生长。

免疫学表型和细胞分子遗传学特点：

肿瘤细胞表达全B细胞标记。它们的免疫表型常呈CD10-、BCL6-、MUM-1+和CD138+，提示生发中心晚期或生发中心后阶段分化。CD30可+，异常表达T细胞标记，LMP-1+，EBER+，Ig基因重排。70%存在P53突变。5年总体生存率20%～35%。

（十六）淋巴瘤样肉芽肿病（LYG）

常见于中年人，病变为双侧、境界清楚的、圆形肿块，X线上似转移癌。镜下淋巴瘤样肉芽肿的特征为多形性细胞浸润，富含浆细胞、免疫母细胞、非典型性大淋巴样细胞，有累及肺血管壁和集中在内皮下间隙的倾向。无多核巨细胞和韦氏肉芽肿（Wegener肉芽肿）的坏死变化。50%～70%的病例与EBV相伴出现。大多数淋巴瘤样肉芽肿病病例是伴有明显T细胞反应和血管炎的EBV感染性B细胞增殖。

（十七）原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMLBCL）

PMLBCL表现为胸腺内肿物，伴有或不伴有淋巴结受累，大多数患者为年轻女性，常出现上腔静脉综合征。大体上具有侵袭性特征，常侵及心包、胸膜、肺、胸骨和胸壁。

病理变化：

可见一个显著的特征，即出现宽的纤维化带，致使肿瘤细胞被网隔在纤维中，并且具有类似于上皮性、生殖细胞或神经内分泌肿瘤的镜下表现。肿瘤细胞有大的、泡状、不规则形核（锯齿状、肾形、分叶状），细胞质常丰富，40%见透明胞质，有时淋巴瘤细胞呈梭形；或表现为多形性或分叶核，类似于RS。可见残余胸腺上皮。

免疫学表型细胞分子遗传学特点：

表达全B标记，不表达Ig，但表达CD79α、Oct-1和BOB.1。CD21-，常表达CD23（70%阳性，为星状B细胞），80%以上的病例表达CD30（弱阳性），CD15偶尔阳性。常表达MUM-1（75%），不同程度表达BCL2（55%～80%）和BCL6（45%～100%），很少表达CD10（8%～32%）。Ig重链或轻链基因重排，BCL6突变。治愈率50%～80%。

（十八）血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）

为一种亲血管性恶性淋巴瘤，主要发生于60～80岁的老年人。最常见部位是中枢神经系统（CNS）、皮肤、肾、肺、肾上腺和肝。患者常表现为发热；非特异性、无法定位的神经系统症状；皮下结节状实性肿块或斑块，常累及躯干和四肢；亚洲变异型，患者常出现多发脏器功能衰竭、肝脾大，嗜血细胞综合征伴贫血、血小板减少、骨髓受累和DIC。

病理变化：

在小或中等大血管内出现大或中等大小异常淋巴样细胞，有时沿血管壁呈栅栏状排列，类似血管肉瘤。可表现为假黏附性生长，类似癌巢。细胞核仁明显，核分裂象易见。有时在血管外见到少量肿瘤细胞。

免疫学表型细胞分子遗传学特点：

肿瘤细胞表达全B细胞标记。少部分病例表达CD5、CD10和BCL6。几乎所有CD10阴性病例，都表达MUM-1。CD5+病例呈CD23-和CyclinD1-。一个少见病例表达MPO。显示Ig基因重排。采用联合化疗的患者可以完全缓解和长期存活，少数发生于皮肤的病例有相当长的临床过程。伴有嗜血细胞综合征的亚洲变异型具有侵袭性，中位生存期仅7个月。

（十九）ALK阳性大B细胞淋巴瘤

患者中位年龄为36岁，30%为儿童。通常表现为晚期淋巴结疾病，或为纵隔肿块，也有结外受累。

病理学：肿瘤细胞具有免疫母细胞和浆母细胞形态，常见窦内浸润，可呈假黏附性生长。细胞核圆而淡染，具有大的中位核仁，胞质丰富。有时可见不典型的多核肿瘤巨细胞。淋巴瘤细胞ALK强阳性，呈胞质颗粒状着色。EMA和CD138强阳性。CD30、CD3、CD20、CD79α阴性，CD45弱阳性（71%）或阴性。κ或λ轻链90%表达（最常为IgA）。中位生存期11个月。最常见的分子异常是t（2；17）（p23；q23），导致ALK和CLTC基因融合。

（二十）浆母细胞性淋巴瘤

它相当于处在B免疫母细胞和浆细胞两者分化阶段之间，主要发生在免疫缺陷情况下，HIV感染最常见，大多数患者40～60岁，男性更常见。好发于口腔（口腔肿块），也可累及其他部位，如鼻腔、胃肠道、皮肤、骨、软组织和肺。也可发生于无免疫缺陷的患者，表现为淋巴结或结外疾病。

病理学：形态学上由大淋巴瘤细胞弥漫浸润伴“星空”现象。细胞呈黏附性生长，细胞核偏位，呈空泡状，具有单一的中心位的明显核仁或多个位于周边的核仁，丰富嗜碱性胞质伴有核周空晕，核分裂活跃。常出现伴浆样分化的小细胞，可见成熟浆细胞。肿瘤细胞表达浆细胞免疫表型：CD38、CD138、MUM-1阳性，CD45-、CD20-、CD79α+/-，PAX5-/弱+，EMA和CD30常阳性，Ki-67指数一般很高（>90%），BCL6-/局灶+。具有克隆性Ig基因重排，75%病例EBV+，HHV8-。临床进程十分迅速，预后一般较差，大部分病例在诊断后的第1年内死亡。

（二十一）起源于HHV8相关多中心性卡斯特尔曼代病的大B细胞淋巴瘤

它是一类由HHV8感染、呈单克隆性增殖、形态学类似于浆母细胞的淋巴细胞构成的疾病，表达IgM，发生在多中心卡斯特尔曼代病的基础上。

HHV阳性的多中心卡斯特尔曼代病：常见于老年患者，男性为主。最常累及淋巴结和脾脏，伴有淋巴结增大和全身症状。组织学表现为具有小的、透明血管性生发中心是卡斯特尔曼代病的特征性病变。套区淋巴细胞呈同心圆排列，套区细胞也可进入生发中心内，滤泡间区可见类似于免疫母细胞或浆母细胞的大细胞，核呈泡状，胞质呈嗜双色性，伴有大量成熟浆细胞浸润。浆母细胞可聚集成细胞簇并占据生发中心和生发中心外，形成所谓的微小淋巴瘤。随着疾病的进展，形成明确的浆母细胞性淋巴瘤。HHV8阳性的浆母细胞淋巴瘤：小灶状融合成片的HHV8潜伏核抗原-1（LANA-1）阳性浆母细胞膨胀性增大至完全破坏脾脏和淋巴结结构，伴巨脾形成，预示真正淋巴瘤的出现。免疫染色显示浆母细胞表达HHV8LANA-1核表达，不同程度表达CD20、CD138和单一IgMλ，CD79α-、CD38-/+、BCL2-、CD10-、BCL6-、MUM-1+。EBER-。化疗或放疗反应较好。

（二十二）原发性渗出性淋巴瘤（PEL）

PEL经常发生在免疫缺陷的背景下，均有卡波西相关HHV8感染。是一种大B细胞肿瘤，通常表现为累及胸膜、腹膜或心包腔的恶性渗出，与脓胸相关淋巴瘤不同，不形成肿块。肿瘤细胞由一群多形性大淋巴样细胞构成，具有浆母细胞形态和免疫表型。肿瘤细胞表达CD45，但B细胞标记物常阴性。CD30、CD38、CD138和EMA常阳性。可能会出现一些T细胞标记物的异常表达。HHV8LANA常核表达。通常也与EBV相关。

（二十三）伯基特淋巴瘤（BL）

BL是淋巴滤泡生发中心细胞来源的高度侵袭性的B细胞肿瘤。临床上有非洲地方性、散发性和HIV相关性三种形式。肿瘤常发生于淋巴结外器官和组织。地方性BL发生于非洲赤道附近狭长地带，是这个地区儿童最常见的恶性肿瘤。患者特征性地表现为颌面部巨大包块和眼眶病变以及腹腔脏器的受累，特别是肾脏、卵巢和肾上腺等，几乎所有的病例都存在EB病毒隐性感染。散发性BL见于全世界，主要累及儿童和青少年，常表现为腹腔内巨大占位性病变，常累及回盲部、肠系膜、腹膜、卵巢、肾以及双侧乳腺，15%～20%伴有EB病毒感染。HIV相关性BL主要见于HIV感染相关者，且其常为首发表现，约25%伴有EB病毒感染。超过25%骨髓受累时诊断伯基特白血病或L3-ALL。也可表现为颌面部巨大包块。一般不累及周围淋巴结。

病理变化：

组织学特点是中等大小、形态一致的淋巴细胞弥漫性浸润。细胞质紧密相连而可形成铺路石样结构，相对一致的圆形或卵圆形细胞核，多个小核仁，一圈较薄的细胞质。高分裂指数和高凋亡是该肿瘤特征性的表现，瘤细胞间散在分布着吞噬有核碎片的巨噬细胞，形成所谓“星空”图像。少数病例还可见上皮样细胞肉芽肿病变。

免疫学表型和细胞分子遗传学特点：

瘤细胞表达成熟B细胞分化抗原，如CD19，CD20和CD79a，表达滤泡生发中心细胞标记CD10和BCL6，BCL2-/弱+，MUM-1-，CD138-，Ki-67增殖指数几乎100%。LMP-1-，30%的病例EBER+。CD5、CD23、CyclinD1、TDT阴性。各种类型的BL都存在与第8号染色体上的c-myc基因有关的易位，最常见的是t（8；14），还可发生t（2；8）或t（8；22）。

临床过程是高度侵袭性的，但患者对大剂量、短疗程化疗反应好，多数儿童和年轻患者可治愈，但年长者多预后不良。

（二十四）B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点

主要见成年人，半数以上患者表现为全身性病变，回盲部或颌骨等部位不是好发部位。

病理学：形态学特征表现为类似BL的中等大小细胞，混杂有DLBCL典型所见的一些大细胞，往往有“星空现象”和高增殖率，许多免疫表型符合BL。但是不能诊断BL，因为这些病例具有不符合经典型BL的典型形态特征、免疫表型和遗传学特征。部分病例形态学与BL的形态学一致，但免疫表型和（或）遗传学特征不典型。还有些病例，免疫表型与BL一样，核的大小差异处于BL和DLBCL之间，经常出现不规则核轮廓或相对较大的核仁。极少数病例，核相对较小，染色质细颗粒状，类似于淋巴母细胞淋巴瘤，但TDT染色可除外淋巴母细胞淋巴瘤。淋巴瘤细胞表达B细胞标记物以及sIg。通常免疫表型提示为BL（CD10+、BCL6+、BCL2-、MUM-1-或弱+）时，可以被归入这类淋巴瘤中；当形态学类似于BL，但BCL2偏强阳性时，也可能被归入这类淋巴瘤中。Ki-67指数一般在50%～100%。具有Ig基因呈克隆性重排。35%～50%的病例可有8q24/MYC基因易位。

（二十五）B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点

常见于年轻男性，最常见于前纵隔大肿块，与原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMLBCL）不同的是很少出现非淋巴器官的累及。

病理学：与典型的PMLBCL相比，肿瘤细胞显得更大、多形性更明显。浸润性肿瘤细胞大部分为类似于陷窝细胞和霍奇金细胞的多形瘤细胞。有的区域类似于经典型霍奇金淋巴瘤（CHL），但其他区域则类似于DLBCL。稀疏的炎症细胞浸润。坏死易见，但与CHL不同，坏死区域内并没有嗜中性粒细胞浸润。淋巴瘤细胞CD45强阳性，与CHL不同的是B细胞抗原常阳性，也异常表达CD30和CD15。BCL6不同程度阳性，CD10一般阴性，ALK阴性。形态学类似于结节硬化型CHL的病例，CD20和其他B细胞标记物为一致阳性，而CD15阴性，可以支持该诊断。一些类似于PMLBCL的病例，不表达CD20，表达CD15或EBV阳性，也可支持诊断此肿瘤。

三、成熟T和NK细胞肿瘤

（一）T细胞幼淋巴细胞性白血病（T-PLL）

主要发生于老年人，患者常常有肝脾肿大和淋巴结肿大，20%的患者有皮肤病变。淋巴细胞绝对值通常>100×109/L。贫血和血小板减少常见。

病理学：外周血中等大淋巴细胞，核浆比高，强嗜碱性无颗粒胞质，20%病例中白血病细胞较小，核圆形，不具有异常明显的核仁，称为T-PLL的小细胞变异型。骨髓浸润可能有限，呈结节状或间质性浸润，伴随大量未受累的正常髓细胞。淋巴结内呈弥漫性浸润，主要位于滤泡间区。多数病例细胞为中等大小，形态相当单一，核分裂象易见，Ki-67染色显示高增殖指数（30%～60%+），典型特征包括核仁显著和胞质丰富。皮肤累及表现为浸润细胞围绕毛细血管和皮肤附属器，无嗜表皮现象。免疫表型：瘤细胞CD7强+、胞质CD3+、CD2+、CD5+、CD43+，大多数病例显示CD4+/CD8-。不表达NK细胞标记（CD56、CD57、CD16）或细胞毒性分子TIA-1。大多数病例存在TCL1蛋白。TDT、CD1a、CD30均阴性。

（二）T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病（LGLL）

患者通常50～70岁，呈惰性或非侵袭性。血细胞减少，特别是中性粒细胞减少。外周血淋巴细胞轻至中度增多，很多患者没有淋巴细胞绝对计数的增多，而大颗粒淋巴细胞（LGL）绝对计数一般升高（>600/μl）。一半有脾肿大。

病理学：外周血涂片主要为颗粒性淋巴细胞。多达80%患者有骨髓累及，CD3+T淋巴细胞弥漫性增多，呈弥漫性间质浸润，形成小簇状结构，或窦内浸润。如果存在淋巴细胞聚集灶，则聚集灶以CD20+B细胞为主，周围环绕CD4+的T细胞。反应性淋巴细胞增多。极少见到血管内TIA-1+、粒酶B+T细胞形成小簇状结构，出现此现象则强烈提示为T-LGLL。粒系、红系一般保存完好，巨核系造血通常不明显。免疫表型：普通型T-LGLL：瘤细胞CD2+、CD3+、CD5弱+、CD7+、CD4-、CD8+、CD56-；NK型：CD2+、CD7+、CD8+、CD3-、CD56+。

（三）慢性NK细胞淋巴组织增殖性疾病（CLPD-NK）

患者通常大于40岁。偶然发现外周血中NK细胞持续增多（通常≥2×109/L，>6个月），无发热、无淋巴肿大或中性粒细胞减少。

病理学：外周血中NK细胞的典型特征是中等大小，核圆形，染色质致密，胞质中等略嗜碱性，含粗细不一的嗜甲苯胺蓝颗粒。骨髓活检的特点是窦内和间质有核不规则的胞质中等淡染的小细胞浸润。通常表现为NK细胞表型：CD2+、表面CD3-、胞质型CD3ε+、CD56+和CD16+，CD57通常阳性，细胞毒性标记阳性。证实KIR受体表达的限制性模式是支持NK细胞慢性LPD诊断的有用特征。少数转入侵袭性阶段，类似侵袭性NK细胞白血病。

（四）侵袭性NK细胞白血病

患者主要为青少年或年轻人，也可累及较年长者。爆发性临床过程，典型表现为发热、肝脾肿大以及白血病血象。

病理学：外周血的白血病细胞数可低可高（占淋巴细胞5%以下到80%以上），有数量不等的细小嗜苯胺蓝颗粒。骨髓中，大颗粒细胞弥漫浸润于组织间隙，也可呈微小斑片状浸润。组织切片可见肿瘤细胞弥漫性、破坏性和渗透性浸润，细胞形态单一，核圆或不规则，染色质相当浓缩，胞质淡染或嗜双色。常见散在凋亡小体和带状细胞坏死。常见血管浸润或血管破坏。免疫表型与结外NK/T细胞淋巴瘤相同：呈CD2+、CD3胞质+、CD56+和细胞毒性分子阳性。90%病例EBV+。中位生存期仅58天。

（五）儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病

最常发生于儿童和年轻成年人。最常见的累及部位是肝和脾，其次是淋巴结、骨髓、皮肤和肺。患者急性起病，出现发热和全身不适。在数周到数月期间，患者进展为肝脾大和肝功能衰竭，有时伴有淋巴结肿大。显示全血细胞减少，常有异常的EBV血清学现象及合并嗜血细胞综合征。

病理学：浸润的T细胞通常为小细胞，并且缺乏明显的细胞异型性，也有中等到大的多形性淋巴细胞，核不规则，核分裂易见。肝脏和脾脏内显示窦内浸润。淋巴结结构保存伴有开放的淋巴窦，不同程度窦组织细胞增生可伴有吞噬红细胞现象。骨髓活检显示组织细胞增生伴有突出吞噬红细胞现象。肿瘤细胞免疫表型是CD2+、CD3+、CD56-和TIA-1+。EBV编码的RNA（EBER）是阳性。

（六）成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）

ATLL是CD4阳性的T淋巴细胞的克隆性肿瘤，伴有人类T细胞白血病反转录病毒1型（HTLV-1）感染。ATLL最常见于世界上HTLV-1感染流行的区域，包括日本西南部、加勒比海沿岸、古亚和中非。ATLL仅发生于少数感染个体，有很长的潜伏期，感染个体通常早年接触过此种病毒。此病只发生于成年人。ATLL分为急性型、淋巴瘤型、慢性型和闷燃型四个临床亚型。最常见的类型是以白血病期为特征的急性型。大多数患者表现为特征性的系统性临床症状，包括外周血白细胞计数显著升高、皮疹、全身淋巴结大、肝脾大、高钙血症、溶骨性病变。

病理变化：

外周血肿瘤细胞呈明显的多叶状（花样细胞），核叶呈花瓣样。染色质致密、深染，通常无明显核仁，胞质嗜碱性。大多数患者淋巴结结构通常弥漫性破坏。浸润性的肿瘤细胞形态多样，小的多形性淋巴样细胞可占多数或夹杂大转化细胞。可呈现霍奇金淋巴瘤样的组织学形态，可见RS样细胞和伴分叶状核或扭曲核的巨细胞，其EBV+，表达CD30和CD15，属EBV+转化的B细胞。皮肤浅层常有非典型淋巴细胞浸润，伴亲表皮现象，常见Pautrier脓肿。骨髓受累通常不明显，可含斑片状非典型淋巴细胞浸润。常有骨质吸收和破骨活动，骨小梁显示骨骼重建。

免疫表型：

肿瘤细胞是CD4+αβT细胞。强表达白细胞介素2受体（IL-2R/CD25）的α链。CD7几乎阴性，CD2+，CD3+，CD4+，CD5+。大的母细胞样细胞可表达CD30。ATLL最具特征是CD25强+。少数细胞呈POXP3+。急性型及淋巴瘤样ATLL，中位生存期少于1年。4年生存期仅占5%。慢性型或闷燃型，疾病过程慢长。

（七）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTCK-N）

临床上几乎只发生于成年人，男女性别比为4∶1。以鼻及鼻旁窦受累最常见，其次是皮肤、胃肠道和附睾。有顽固性鼻塞、涕血、分泌物增加和鼻面部肿胀。病变局部溃疡、肉芽样新生物及骨质破坏。晚期可发生播散，多累及淋巴结外器官及组织。

病理变化：

显著的组织坏死和混合性炎性细胞浸润，瘤细胞大小不等、形态多样，核不规则或圆形，染色质呈点状或泡状，有多个核仁，胞质浅染，瘤细胞浸润到血管壁内而致血管壁呈葱皮样（onion-skin）增厚，管腔狭窄或闭塞，即血管中心性和血管破坏性浸润，以及瘤细胞嗜黏膜、表皮性或腺体浸润。

免疫表型及细胞遗传学：

典型免疫表型：CD2+，CD3胞质+，CD56+。CD43、CD45RO常阳性，CD4、CD5、CD8、CD57通常阴性。TIA-1、粒酶B、穿孔素阳性。CD30半数病例局灶弱阳性。Ki67通常>50%。CD7偶阳性。CD56-、CD3+、细胞毒性分子阳性患者，EBV+的鼻淋巴瘤归入NK/T细胞淋巴瘤（CD56表达丢失），而EBV-归外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。绝大多数病例可检出EB病毒的DNA的克隆性整合，几乎所有病例可检出EB病毒编码的小分子量RNA（EBER）。

病变局部的放射治疗，配合化学药物治疗，可减少或延缓复发，临床Ⅰ、Ⅱ期患者5年存活率为50%～70%，Ⅲ期及以上患者为17%。鼻NK/T细胞淋巴瘤的预后优于鼻外NK/T细胞淋巴瘤。

（八）肠病相关性T细胞淋巴瘤（EATL）

最常见的表现是有长期乳糜泻的成年人或儿童反复发生吸收不良以及腹部疼痛，可因无谷蛋白饮食症状好转。诊断是的中位年龄是60岁。最常发生于空肠，肿瘤通常是多发性，并形成溃疡性肿块、斑块、狭窄。

病理变化：

组织学特征在不同的病例之间以及在同一病例存在明显的差异。最典型的表现是具有大量奇异多核细胞的高度多形性肿瘤。一些病例的肿瘤细胞形态相对单一，有突出的中位核仁（免疫母细胞形态）；其他一些病例，大量炎症细胞浸润，尤其是嗜酸性粒细胞，几乎掩盖了肿瘤T细胞，尤其是存在广泛坏死。2型EATL：肿瘤细胞由单形性小细胞组成，片状浸润黏膜下层和肌层。

免疫表型：

大部分肿瘤细胞表达CD3、CD7、CD103和粒酶B。它们通常不表达CD4和CD8，在一些病例，细胞不表达CD3，而通常表达CD8，含有大的、间变细胞通常是CD30+，不表达ALK。2型EATL免疫表型独特，表达CD3、CD8、CD56、粒酶B。

（九）肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL）

HSTL典型表现为年轻男性出现肝脾肿大、发热和体重减轻。但无淋巴结肿大。血小板减少，半数伴有贫血或白细胞减少。

病理变化：

脾，大体上，脾通常很大，切面呈均质，其中不见脾小结。显微镜下肿瘤细胞浸润累及脾索和脾窦，由中等大小的淋巴细胞组成，细胞核呈卵圆形或呈折叠状，染色质中等致密，核仁不明显，核分裂罕见，胞质淡染。混有少数小淋巴细胞，浆细胞罕见，可存在大量组织细胞。半数以上肝肿大而无肿瘤结节，瘤细胞窦内浸润。骨髓，肿瘤细胞选择性浸润并扩散骨髓髓窦，浸润的淋巴瘤细胞是稀疏分散的，小至中等大非典型淋巴细胞形成单行排列或细胞团。

免疫表型及细胞遗传学：

所有病例显示CD3+T细胞表型，B细胞相关标记阴性。通常T细胞抗原表达模式为CD3+、CD2+、CD5-、CD7+/-和CD4-/CD8-。更罕见的是CD4-/CD8+。大多数病例表达CD56，但CD57-。颗粒型胞质TIA-1阳性，绝大多数病例不表达粒酶B和穿孔素。具有TCRγ基因克隆性重排。

（十）皮肤脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）

SPTCL是以脂膜炎方式累及皮下脂肪组织。成年人和儿童均可发病。患者通常表现为下肢的孤立性或多发性结节或斑块。上肢和躯干可同时受累，外观表现为硬结时可误诊为脓肿。可出现全身症状。

病理变化：

以小至中等大小的密集T细胞、主要浸润皮下组织为特点。偶见大淋巴细胞和较多组织细胞。瘤细胞常会浸润表皮和真皮。一个具有诊断意义的特征是核大深染、胞质稀少的肿瘤性淋巴细胞围绕单个脂肪细胞。特征性出现吞噬细胞碎片的巨噬细胞。血管浸润常见，可引起局灶性坏死。

免疫表型及细胞遗传学：

肿瘤细胞具有成熟αβT细胞表型：CD3+、CD8+、CD4-和βF1+。表达TIA-1、穿孔素、粒酶B。CD4和CD8同时缺失提示γδT细胞淋巴瘤。具有TCR基因克隆性重排，EBV检测阴性。5年生存率为80%。

（十一）蕈样霉菌病（MF）

MF是一种嗜表皮性的原发性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），是CTCL最常见的类型，几乎占所有原发性皮肤淋巴瘤的50%。多发生于中老年人，也可见于年轻人或儿童。以扁平的、鳞屑状病灶或斑片为初始表现，出现在皮肤避光最好的区域——臀部和腹股沟区以及女性的乳腺。经过多年或有时数十年的缓慢进展，从斑片（圆形或卵圆形，手指状或指突状）发展为更具侵袭性的斑块（隆起、扁平和质硬的病灶，通常高出皮肤），最后形成瘤块（紫红色，凸起皮肤）。处于瘤块期的MF患者的特点是同时存在斑片、斑块和瘤块，常伴溃疡形成。

病理变化：

早期病变是非诊断性的，为慢性非特异性皮炎伴表皮银屑病样改变。MF斑块期出现浸润性斑块，显示真皮内多形性炎细胞浸润，其中有少量明显异型性的淋巴样细胞。这些细胞可以侵入表皮形成Pautrier微脓肿，更常见的是单个细胞沿表皮基底层排列。如果后一种现象不伴海绵形成，则强烈提示MF。在MF肿瘤期，异型淋巴样细胞在真皮内广泛浸润。肿瘤细胞表现为不同比例的小、中、大的脑回样细胞。

免疫表型：

典型的免疫表型为CD2+、CD3+、CD5+、CD4+、CD8-、βF1+（成熟辅助T细胞）。CD7通常不表达。CD30+细胞存在于MF的一些斑块性病变中。

（十二）Sézary综合征（SS）

SS是MF对应的白血病表现，经典的特征包括循环Sézary细胞（具有异常卷曲核的淋巴细胞）、红皮病（皮肤弥漫性发红）、手掌和足底过度角化及淋巴结肿大。它也是一个中老年人疾病。SS的诊断标准包括出现外周血淋巴细胞增多、外周血单一T细胞克隆、CD4/CD8比例升高（>10）及免疫表型异常。皮肤活检与MF相似，大约一半患者的病变所见不是MF诊断性改变。常有更明显的棘细胞层水肿，浸润的常常是小淋巴细胞。免疫表型呈CD3+、CD4+、CD8-、CD7-。

（十三）原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病

WHO认可的原发性皮肤CD30阳性淋巴组织增殖性疾病（CD30+LPD）有三种类型：原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（C-ALCL）、淋巴瘤样丘疹病（LyP）和交界性病变。这些疾病代表了一个连续的病变谱系，某些情况下在临床表现或组织学形态上没有明显的界线。

LyP可发生在10岁以下儿童和80岁以上的老年人，但发病高峰40～50岁。LyP临床表现为小的自愈性丘疹，常有中心性坏死。单个皮肤病变在3～12周内消失，可能留下表面斑痕。通常表现为簇状，且在身体的同一部位复发，经历新的病变进展的同时其他的病变也不消退，病变可一直持续。最常受累部位是四肢和躯干，尤其是臀部。C-ALCL常表现为一至数个直径大于2cm的肿瘤，常为局限性，形成溃疡。

病理变化：

LyP一般在真皮浅层有多形细胞浸润，浸润的细胞常在血管周围分布（是一个重要的诊断线索）。异型淋巴样细胞散在分布，被数量不等的炎细胞所围绕。血管腔内中性粒细胞聚集几乎是LyP的恒定特征。中性粒细胞常常侵入表皮，形成LyP病变的脓疱。充分进展或晚期的病变往往呈楔形，有时扩展到真皮深层，很少或没有皮下组织受累。异型细胞可浸润毛囊和汗腺。LyP包括三个主要的组织学类型。A型：类似HL，RS样细胞被炎症细胞所包绕。B型：类似于MF，亲表皮的脑回状细胞、单个不规则核细胞。C型：大细胞聚集或成片局限于真皮层，而炎症细胞相对较少。

C-ALCL表现为广泛的真皮浸润，通常不累及表皮，几乎完全由间变的大细胞构成，深部病变通常延伸到皮下，炎细胞少于LyP。往往几乎没有炎细胞，或局限于病变的边缘。罕见的富于中性粒细胞变异型，成片的中性粒细胞可能掩盖了大的异型细胞。

交界性病变包括广泛的浸润或成片的异型细胞，局灶浸润至皮下组织。造成难以区分C型LyP和C-ALCL。

免疫表型：

通常LyP中大的异型细胞表达CD4、CD30和CD25，而CD3、CD2、CD5、CD7常常不表达。1/3病例呈CD8+表型。大多数病例表达细胞毒性分子。ALK-，CD45特征性表达，CD15通常缺乏。C-ALCL也显示活化的CD4+T细胞表型，CD30在大细胞的表达必需至少达75%，通常不表达EMA和ALK，CD15通常阴性。

（十四）原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤（CγδTCL）

大多数发生在年轻成年人，表现为四肢的多发性病损，大腿和臀部多见，表现为浸润性斑块伴有皮肤溃疡的皮下结节。常见侵犯黏膜并累及其他结外部位，但淋巴结、脾和骨髓一般不受累。在组织学上具有异质性，出现亲表皮性、真皮或以皮下组织浸润为主，可出现一种或多种浸润模式。亲表皮性可以十分明显，出现佩吉特病（Paget病）样分布。在皮下浸润中，瘤细胞围绕脂肪细胞间隙形成花边样结构与SPTCL相似，然而，γδTCL同时出现真皮和表皮浸润，肿瘤细胞体积中等大小或偏大，核染色质粗凝块，体积大的瘤细胞可有母细胞样泡状核，显著核仁不常见，血管浸润、凋亡及坏死伴细胞碎片常见。免疫表型为CD2+、CD3+、βF1-，通常CD4和CD8同时阴性。部分病例可以表达CD8。CD7可有表达，但CD5阴性，CD56和细胞毒性蛋白强阳性。具有TCRγ和TCRδ基因的克隆性重排。肿瘤具有侵袭性，中位生存期略多于1年。

（十五）原发性皮肤CD8阳性侵袭性亲表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤（CD8+TCL）

罕见，主要发生在成年人，临床表现为皮肤的丘疹或结节，可有溃疡或过度角化的斑片和斑块，可以为局部或全身泛发。侵袭性强，中位生存期小于3年。组织学上以密集的CD8阳性异型细胞在表皮内亲表皮性浸润为特征，称为佩吉特样方式，可向下蔓延至皮肤附属器。瘤细胞小至中等大小，多形性明显，可见大的母细胞样核。可出现血管中心性生长，通常伴有血管浸润。偶尔出现类似SPTCL方式浸润皮下组织。瘤细胞CD8+、CD3+、细胞毒性蛋白+、βF1+、CD45RO-、CD4-、CD5-。偶尔表达CD15或CD30。可检测出TCR基因的克隆性重排。

（十六）原发性皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴瘤（CD4+TCL）

罕见，发生于成年人。通常表现为面部、颈部或躯干上部孤立性斑块或结节。不出现MF特征性斑片或斑块病史。形态学表现为小至中等大小的多形性淋巴细胞弥漫浸润真皮，偶尔累及皮下，可出现局灶性浸润表皮。可见到少部分（<30%）的大的、多形性细胞。常见散在分布的B细胞、浆细胞和组织细胞。多发性病灶常有较多嗜酸性粒细胞浸润，CD8+细胞浸润范围和增殖率不同病例各异，Ki-67标记具有高增殖率和伴有较少CD8+T细胞浸润的肿瘤生长快，容易出现皮肤外播散。瘤细胞具有βF1+、CD3+、CD4+、CD8-、CD30-，偶尔全T丢失，通常不表达细胞毒蛋白，体积大瘤细胞可表达PD1。存在TCR基因的克隆性重排。瘤细胞EBV检测阴性。5年生存率大于80%。

（十七）外周T细胞淋巴瘤，非特指性（PTCL-U）

在WHO分类中，除已单列的、有独特的临床表现的T细胞淋巴瘤以外的所有外周（成熟）T细胞淋巴瘤均归于此项下。PTCL-U是一组异质性的侵袭性肿瘤，占所有淋巴瘤的7.6%，占所有外周T细胞淋巴瘤的50%。临床上，老年男性多见，多数患者有全身淋巴结肿大，有时患者还伴有嗜酸性粒细胞增多、皮肤瘙痒、发热和体重下降等。部分伴有嗜血综合征。

病理变化：

组织病理表现多样。淋巴结结构有不同程度的破坏，肿瘤细胞在副皮质区浸润或呈弥漫性浸润，有高内皮小静脉（HEV）增生，分枝状血管丰富，其中可见淋巴样细胞穿行，背景中可见不等量的反应性细胞成分，如嗜酸性粒细胞、浆细胞、巨噬细胞和上皮样组织细胞等。胶原纤维穿插分隔病变组织。瘤细胞大小和形态各异，细胞核形态极不规则，可见深的核沟，扭曲或多分叶状，核染色质呈粗颗粒状，部分瘤细胞有明显核仁，核分裂象多见；细胞质可透明、淡染色、嗜酸性、嗜中性或嗜碱性。

免疫学和细胞遗传学：

瘤细胞表达T细胞分化抗原，如CD2、CD3、CD5，有的病例有CD5或CD7丢失。大多数PTCL-U呈一种CD4+/CD8-的成熟辅助T细胞表型；大约20%的病例表达CD4-/CD8+的细胞毒/抑制T细胞表型，少数病例为CD4-/CD8-或CD4+/CD8+。大多数病例存在T细胞受体的基因克隆性重排，大约10%的病例可同时显示IgH基因重排。5年生存率为20%～30%，伴嗜血综合征者多在6～12个月内死亡。

（十八）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）

好发于中老年人。大多数患者出现全身淋巴结肿大，肝脾大，显著的全身症状，如发热、体重减轻、伴瘙痒的皮疹。1/3病例出现水肿，特别是在上肢末端和面部。常常出现多克隆高γ球蛋白血症和Coombs+溶血性贫血。约30%患者嗜酸性粒细胞增多。10%患者出现浆细胞增生症。

病理变化：

淋巴结结构通常破坏，副皮质区或滤泡间区有多种类型浸润细胞，小至中等大淋巴细胞，混有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、纤维母细胞样树突细胞、组织细胞和上皮样细胞。浸润的不典型T细胞特点是核圆形或不规则，胞浆宽、透明，细胞膜清晰（透明细胞），从小灶性到大的融合片状。可出现中至大的嗜碱性B细胞性母细胞。残留的滤泡外出现具有滤泡树突细胞表型细胞显著增生，典型地包绕HEV。残留的滤泡中见洋葱样FDC网。另一诊断性特征是浸润范围超过淋巴结被膜，扩散至淋巴结周围脂肪，但常常不累及皮质淋巴窦。出现大量、常呈分枝状毛细血管后高内皮静脉是一个主要特征。

免疫学和细胞遗传学：

浸润的淋巴细胞主要是T细胞（CD3+、CD5+），通常为CD4与CD8+混合，大多数是CD4+占优势。可见数量不等的B细胞，有时形成滤泡样聚集灶。免疫母细胞可以是裸表型、T细胞表型或更为常见B细胞表型，常表达CD30，30%～50%病例表达EBV。CD21染色突显出排列紊乱的、大的扩张FDC网，在大多数病例中包绕HEV。瘤细胞还表达CD10（透明细胞对应）、Bcl6和PD-1。大多数病例及绝大多数肿瘤细胞强表达CXCL-13。75%～90%病例有TCR基因重排。中位生存期少于3年。

（十九）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），ALK阳性（ALK+ALCL）

ALK+ALCL大多不超过30岁。70%表现为进展期（Ⅲ、Ⅳ期）疾病，伴有外周或腹腔淋巴结肿大，通常伴有结外及骨髓受累，约75%患者表现为B症状，尤其是高热。最常见的结外部位包括皮肤、骨、软组织、肺和肝，很少累及消化道和CNS。

病理变化：

浸润细胞呈多形性形态，常混有不等量的中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞和具有显著多形性的高度非典型的大细胞。这些细胞具有偏位马蹄样或肾形核的大细胞，且核仁突出，核周常有嗜酸性区域，称为标志性细胞（Hallmark cell）。较小的细胞也可出现相似的细胞特征。一些细胞可出现胞质包涵体，是核膜内陷的表现，称为面包圈细胞。部分细胞核圆形至卵圆形，细胞形态相当单一。肿瘤细胞具有更丰富胞质，呈透明、嗜碱或嗜酸性。WHO2008认同五个形态学模式。

普通型：

明显由标志性特征的多形性大细胞构成。也可出现较单一、卵圆形胞核的肿瘤细胞或作为主要成分，或与多形性较明显的细胞混合存在。淋巴结结构部分破坏时，特征性呈窦内生长。可见明显的滤泡周围及副皮质区生长方式，通常呈黏附生长。

淋巴组织细胞型：

此型的特征是混有大量反应性（非上皮样）组织细胞，血管周围可见成团的间变性肿瘤细胞。无肉芽肿形成，无成簇的上皮样细胞。

小细胞型：

以小至中等大细胞为主。具有圆形核和透明胞质的细胞（煎蛋细胞）可以是主要成分，一个非常重要的线索是血管周围可见特征性的间变性大细胞。常有淋巴结周围结缔组织的广泛浸润。

霍奇金样型：

表现为模糊的结节样纤维化伴被膜增厚、一定数量的肿瘤细胞类似于经典RS细胞、伴标志性细胞。对于CD30+淋巴瘤，无论伴或不伴窦内生长方式，除非ALK+，否则都不能诊断为霍奇金样型ALCL。

复合型：

淋巴结活检中具有一种以上形态学特征。

免疫学和细胞遗传学：

大多数病例CD30染色显示肿瘤细胞膜和高尔基复合体强阳性，小细胞型中，可见大细胞CD30强阳性，较小细胞弱阳性，甚至阴性。大多数ALCL呈EMA+，在某些病例仅仅部分肿瘤细胞+。大多数ALCL表达一个或多个T细胞或NK抗原，部分为裸细胞表型。CD3在75%病例中失表达，CD5、CD7也常阴性，CD2、CD4在一些病例中呈阳性，CD43在2/3病例中表达，大多数病例表达TIA-1、粒酶B和穿孔素。CD8通常阴性，少数KP-1阳性，但PGM-1阴性。CD45、CD45RO不同程度表达，CD25强阳性，CD15很少表达，即使出现，仅见少数肿瘤细胞。BCL2-，其他CD56、BCL6、CD13、P63都可表达，没有诊断意义。ALK胞质、胞核、核仁或更少见的胞膜着色。EBV-，90%为T细胞受体基因克隆性重排，大多数ALCL与t（2；5）（p23；q35）的相互易位。5年生存率70%～80%。

（二十）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），ALK阴性（ALK-ALCL）

ALK-ALCL发病高峰是成年人（40～60岁）。患者表现为外周或腹腔淋巴结肿大或者结外肿瘤。形态学上，一些病例与普通型ALCL极其相似，“标志性”细胞典型的窦内生长，免疫表型：除了CD30均表达外，一半以上的病例表达一种或更多T细胞标记，CD3染色阳性比在ALK+ALCL更常见。相当一部分病例表达CD2和CD4，CD8表达少见。一种或更多T细胞标记丢失常见。大多数病例T细胞受体基因克隆性重排。5年生存率49%。

四、霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是恶性淋巴瘤的一个独特类型。约占所有淋巴瘤的10%～20%。患者平均年龄32岁，是青年人最常见的恶性肿瘤之一，但老年人也有发病。其特点为：①临床上病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由邻近的淋巴结向远处扩散；②HL的肿瘤细胞是一种独特的瘤巨细胞，即里-施细胞（Reed-Sternberg细胞，R-S细胞），瘤细胞在病变组织中仅占其所有细胞成分的1%～5%；③HL病变组织中常有不等量的各种非肿瘤性的、反应性细胞存在，有不同程度纤维化改变；④约10%的病例可出现骨髓累及，但不发生白血病转化；⑤目前的研究结果证实，HL的肿瘤细胞具有生发中心或生发中心后B淋巴细胞的特征，故HL实为B细胞肿瘤。因此已将霍奇金病改为霍奇金淋巴瘤。

分型及各亚型病理特点如下。

（一）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）

发病高峰是40岁，男性略多。患者表现为长期孤立性淋巴结肿大，以颈部和腋窝淋巴结受累最多见。约10%出现B症状。该肿瘤较CHL更易复发，但预后较好。

病理变化：

病变淋巴结呈深染的模糊不清的、由滤泡树突细胞（FDC）构成的结节，结节由大量小B淋巴细胞、组织细胞和淋巴细胞为主型细胞（LP细胞）构成。LP细胞体积大，细胞核呈复杂分叶状（爆米花细胞），核仁中等，嗜碱性，细胞质相对稀少。浆细胞和嗜酸性粒细胞稀少或缺乏是特征。

免疫表型：

LP细胞呈LCA+、CD20+（CHL仅部分表达）、CD79a+（强度不一）、BCL6+、MUM-1呈不同程度表达、Oct-2+、BOB1+、CD19-、CD10-、CD30-/弱+、CD15-、Ki67高表达、EMA少数表达。背景细胞：LP细胞常分布于小B细胞背景中，这些小B细胞表达CD20、CD23，随着时间的推移，背景中小B细胞减少。结节中T细胞围绕LP细胞形成花环，随着疾病的进展，T细胞越来越多，这些T细胞特征性表达CD2、CD3、CD4、PD-1和CD57（胞质中点状阳性）。结节中FDC表达CD21和CD35。可见少数CD30+母细胞，为非肿瘤性滤泡旁的免疫母细胞。

（二）经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）

发病高峰为15～35岁和55岁以上，小于3岁例外，在儿童和老年人患者以男性为主。90%病例首先出现在淋巴结，表现为缓慢生长的无痛性包块，颈部（75%）、腋窝和腹股沟淋巴结最常受累，无症状患者出现纵隔包块。

里-施细胞及其变异型：

里-施细胞是CHL的诊断细胞，典型的里-施细胞体积大，呈圆形或椭圆形，胞质丰富，嗜双色性。多核或一个大的分叶核，细胞核膜清楚，核染色质淡，可见单个嗜酸性病毒包含体样的大核仁，周围有空晕。最典型的里-施细胞的双核面对面的排列，彼此对称，形成所谓的镜影细胞（mirror image cell）。具有上述的形态的单核型瘤细胞称为霍奇金细胞，这类细胞的出现提示CHL的可能，但不足以确诊。退变的里-施细胞和霍奇金细胞，其胞质浓缩深染，核染色质浓集，即所谓的干尸细胞。陷窝型里-施细胞是结节硬化型的典型细胞。它表现为胞浆丰富而空亮，核多叶而皱折，核膜薄，染色质粗，有一到多个较小的嗜酸性核仁。由福尔马林固定后，胞质常浓集到核周区域，呈蜘蛛网样向细胞膜延伸形成陷窝状空隙。

（三）组织学亚型

1.结节硬化型（NSCHL）

　以年轻女性患者多见，好发于颈部及锁骨上淋巴结，常同时有纵隔淋巴结累及。部分患者以纵隔占位性病变为首发表现。组织学特征为胶原束同心圆样围绕形成的细胞结节，此胶原束在偏光显微镜下成双折光性，结节内见许多陷窝细胞，含小片坏死和脓肿。陷窝细胞散在分布于整个细胞结节，或呈簇状，或呈实性片状。反应性背景细胞成分各不相同，有的以小淋巴细胞为主，更多是淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及浆细胞和巨噬细胞混合存在。常见嗜酸性粒细胞或中性粒细胞脓肿。

2.混合细胞型（MCCHL）

　较常见，以男性患者多见，常有系统性症状，临床分期常高于其他亚型。受累淋巴结结构弥漫破坏，经典里-施细胞及其变异型通常均匀分散在整个淋巴结。背景细胞包括小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和组织细胞。组织细胞丰富的MCCHL可出现大量上皮样细胞簇。常伴EB病毒感染。可向淋巴细胞减少型CHL转化。

3.淋巴细胞丰富型（LRCHL）

　较少见，表现为以小淋巴细胞为主的背景中可见少量经典型里-施细胞。结节状变异型表现为结节由B细胞构成，常含有退化的偏心性生发中心，肿瘤细胞散在出现于扩大的套区，很少呈巢状或簇状。反应性背景由IgM+IgD+小淋巴细胞构成，为滤泡套区的特征。FDC染色显示清晰膨胀的FDC网。肿瘤细胞常被CD3+T细胞包绕，这些T细胞不表达CD57和PD-1。弥漫变异型表现为滤泡间或弥漫性生长，小淋巴细胞背景中可见典型的里-施细胞，与结节型变异型相比，小淋巴细胞以T细胞为主，B细胞被挤压到一侧甚至消失。

4.淋巴细胞消减型（LDCHL）

　弥漫性纤维化型表现为细胞浸润减少，伴杂乱的弥漫性网状纤维化和非典型细胞，包括里-施细胞和稀疏的不同成分的背景细胞。出现胶原带应诊断NSCHL。网状变异型表现为片状非典型细胞，包括许多奇异的间变性里-施细胞，CHL特征性免疫表型排除大细胞淋巴瘤，尤其是ALCL。

CHL-U未分类：

所有不能明确归为以上四种类型。小的活检标本或结外部位的活检、部分淋巴结受累、少见的组织学特征或技术处理较差的标本不能归于CHL-U。浸润位于T细胞背景的滤泡间区，并有残留的或萎缩的生发中心；CHL的里-施细胞可出现于单核样B细胞簇中，小部分伴有单核样B细胞反应；少数情况，里-施细胞及其变异型累及淋巴窦，类似ALCL。

免疫表型：

绝大多数CHL（85%～96%）的里-施细胞及其变异型表达CD30，表现为胞膜和胞质着色，核周区域常见点状浓集。CD15见于75%～85%CHL。CD20见于20%～40%的CHL，通常表现为弱阳性，染色局限于部分肿瘤细胞。CD79α少见阳性。MUM-1常阳性。90%的CHL病例肿瘤细胞表达PAX-5，比反应性B细胞弱。Oct-2、BOB.1缺乏或部分表达，CHL中BOB.1、Oct-2均强+，这时要考虑“特征介于DLBCL和CHL之间的未分类的B细胞淋巴瘤”。部分里-施细胞可表达FDC相关抗原，CD21，中间丝restin和fascin（恒定强表达）。少数里-施细胞表达CD3、CD4、CD45RO、CD43、TIA-1、粒酶B、穿孔素。EMA-，ALK-1+，CD45-。25%～50%的CHL病例表达LMP-1。

除结节型LRCHL外，CHL背景中的反应性淋巴细胞以T细胞为主，大多表达CD4，CD8+数量很少。CD57很少+，结节型LRCHL特征地表现为B细胞滤泡为主伴套区扩大，FDC网清楚。相当比例的CHL其他亚型也可见残余的B细胞滤泡和FDC，主要是NSCHL。

单细胞提取，绝大多数CHL病例证实了克隆性Ig重链重排。本病的特征是发展缓慢，总体治愈率80%～85%。

继发肿瘤：

急性非淋巴细胞白血病和实体瘤（如结肠癌、乳腺癌、肺癌等）。

五、组织细胞与树突状细胞肿瘤

组织细胞与树突状细胞肿瘤来源于单核吞噬细胞（巨噬细胞和树突状细胞）和组织细胞。

（一）朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）

朗格汉斯细胞及其特征：朗格汉斯细胞（Langerhans细胞）是一种树突状细胞，正常情况下，散在分布于皮肤、口腔、阴道和食道黏膜。也存在于淋巴结、胸腺和脾脏等处。朗格汉斯细胞中等大小。胞浆丰富，淡嗜酸性。核稍圆或不规则，有切迹或分叶，核仁小，单个，核膜薄，染色质细致。朗格汉斯细胞表达Langerin、CD1a、S-100蛋白和HLA-DR，其中Langerin是朗格汉斯细胞及其肿瘤的特异性抗原标记。电镜观察，在细胞质内可见特征性的小体，称Birbeck颗粒。这是一种呈杆状的管状小体，其中央有一纵行条纹和平行排列的重复性条纹，形似拉链。有时一端有泡状膨大似网球拍状。朗格汉斯细胞是一种抗原呈递细胞。

临床表现：临床上，根据病变部位及累及范围可将该肿瘤分为三型。

1.多系统、多病灶朗格汉斯组织细胞增生症

　也称Letterer-Siwe病，多见于2岁以下婴幼儿，很少发生于成年人。主要表现为皮肤损害，皮损为脂溢性皮疹，主要分布在躯干前后和头皮等处。多数患者有肝、脾和淋巴结肿大，肺部病变以及溶骨性骨质破坏。骨髓广泛浸润可致贫血、血小板减少以及反复感染，如中耳炎和中耳乳头炎等。未经治疗者病程是快速致死性，但采用强力化疗，5年生存率可达50%。

2.单系统、单一病灶朗格汉斯组织细胞增生症

　也称骨的嗜酸性肉芽肿。常表现为骨髓内病变，以膨胀性、侵蚀性骨病变为特征。肿瘤细胞与不等量的各种细胞成分混合存在，有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞等。最常见的部位是颅骨、肋骨和股骨。单发性病变主要见于年长儿童和成年人，主要是骨骼系统病变。表现为惰性，可自愈，也可经局部切除或放疗而治愈。

3.单系统、多病灶朗格汉斯组织细胞增生症

　常发生于年龄较小的儿童（2～6岁），也可见于青年人。表现为多发溶骨性占位病变，可侵及周围软组织。主要累及骨骼，包括颅骨、蝶鞍、蝶骨、颌骨和上肢骨等。临床表现为发热、皮疹、中耳乳突炎、上呼吸道感染，轻度淋巴结、肝脾肿大等。有50%的患者因有下丘脑及神经垂体的累及而发生尿崩症。出现颅骨缺损、尿崩症和眼球突出是本病的三大特征。也称Hand-Schüller-Christian病。本病的病变呈进行性，病程较长。部分患者的病灶可自发消退，其余患者对化疗反应也较好。小儿患者伴有贫血、血小板减少者预后差，成年人预后较好。

病理变化：

所有的病变都要证实朗格汉斯细胞群才能诊断。前述形态改变的朗格汉斯细胞常成簇分布，但相互不黏附，可出现一定的细胞异型性。背景常有（但并非都有）数量不等的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、泡沫状巨噬细胞、多核巨细胞和纤维母细胞。并有局限性纤维化。早期病变以朗格汉斯细胞和嗜酸性粒细胞为主；陈旧性病变，泡沫状巨噬细胞和多核巨细胞增多，嗜酸性粒细胞减少；晚期病变则有明显纤维化，朗格汉斯细胞减少，但仍可见巨噬细胞和其他细胞成分。

免疫表型：

只有证实朗格汉斯细胞具有特异性免疫表型（Langerin、CD1a、细胞核或胞质S-100蛋白）以及超微结构发现Birbeck颗粒才能完全可靠地诊断LCH。联合使用Langerin和CD1a具有高度的诊断敏感性和特异性。此外，朗格汉斯细胞还表达Vimentin、核旁CD68、表面CD4。CD45弱表达，不表达B和T细胞标记（除CD4）。不表达CD30或CD15。Ki-67标记指数不定。

（二）滤泡树突细胞肉瘤（FDCS）

主要发生于年轻人或中年人。大多数表现为缓慢的淋巴结无痛性增大，通常累及颈部淋巴结，也常累及腋窝、纵隔、肠系膜、腹膜后和锁骨上淋巴结。约30%患者累及结外部位，包括扁桃体、口腔、胃肠道、腹腔内软组织和乳腺。

病理变化：

大多数肿瘤边界清楚，切面实性，呈粉红色或灰褐色。显微镜下，肿瘤细胞呈梭形，席纹状或漩涡状排列，细胞核从卵圆形到长形，核染色质呈空泡状或颗粒状，核膜薄，核仁小而明显。胞质嗜酸性。细胞边界不清。单个肿瘤细胞之间以及血管周围间隙混杂着小淋巴细胞是肿瘤的显著特征。坏死不明显，核分裂率0～10/10HPF。

免疫表型：

它们表达一种或一种以上滤泡树突细胞（FDC）的标志物，包括CD21、CD23、CD35。通常呈局灶性，但也可弥漫性强阳性。还表达Vimentin、fascin、EGFR。EMA常表达于肿瘤细胞，不表达于正常FDC。CD68呈不一致的弱阳性。S-100很少阳性。CD45、CD20、CD1a、MPO、CD34、CD3、CD30、HMB45、desmin和高分子量CK均阴性。